主观认知功能下降的神经影像学研究进展

龚浩冉 谢健

主观认知功能下降（Subjective cognitive decline，SCD）为阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）的临床前期阶段，对SCD进行早期识别，有助于对痴呆及AD进行预防和干预。目前识别和诊断SCD的方法比较局限，主要依靠医师在临床上的主观判断，而缺乏相关的客观评价方法及标志物。目前，神经影像学被认为在探索SCD发病领域中有着独特优势。本文对SCD的功能磁共振、扩散张量成像、磁共振波谱成像、动脉自旋标记等研究进展进行综述。

1 SCD概述

SCD是指个体主诉与之前相比，自身的认知及记忆能力下降，但客观神经心理测试及日常生活能力未受损害的一种状态［1］。目前，SCD被认为是AD的临床前阶段，为AD的风险因素之一，伴有SCD的患者发展为痴呆及AD的概率较高［2］。既往研究表明SCD患者在4年后转化成轻度认知功能障碍（MCI）的转化率达27%。MITCHELL等［3］发现伴有SCD的患者在1年内转化为MCI的概率达6.6%，而转化为痴呆的概率为2.3%。而在4年内24.4% 的SCD 患者出现MCI，10.9% 的患者出现痴呆。最近一篇综述指出，在2015年AD治疗成本达8180亿美元，在2018年，已经上升到1万亿美元，世界卫生组织已将AD带来的负担作为公共卫生事件进行处理［4］。然而，目前SCD与MCI的诊断主要是依靠一些评定量表，患者可以无任何体征，而目前还缺乏针对AD比较好的治疗方法，因此，对SCD大脑功能变化的早期识别有重要意义［5］。

2 SCD的BOLD-fMRI的研究进展

2.1 BOLD-FMRI的ALFF研究 低频波动幅度（ALFF）是基于血氧水平依赖（BOLD）信号中自发波动的区域强度的测量，被认为可以分辨出大脑的异常生理状态，反映内在的神经元活动，包括早期的阿尔兹海默病以及SCD［6］。YANG等［7］发现在AD及SCD患者中，ALFF的变化会随着大脑功能恶化而变化。研究发现SCD患者大脑左顶下小叶、右枕中叶的低频波动（ALFF）达到较高幅度，而在楔前叶和小脑表现出较低的ALFF，提示在SCD患者中ALFF可能反映AD临床前期功能低下的补偿机制。WU等研究也表明MCI患者和对照组之间ALFF值存在显著差异，主要位于DMN脑区内，进一步证实了静息状态下人脑DMN的存在［8］。

2.2 BOLD-FMRI的FC研究 大脑网络的功能连通性（FC）是指大脑各区域间相互联系，可以在血氧水平依赖（BOLD）fMRI 序列的低频波动中被检测到的部分［9］。RAYMOND等［10］认为，网络功能连通性升高是SCD早期的特征，随着时间的推移，功能连通性逐渐降低。既往研究表明在早期的AD中，丘脑对情景记忆起重要作用。JESSICA等［11］通过纵向研究发现SCD患者中背侧前脑岛和背内侧前额叶皮质间FC较低，可能提示丘脑部分的FC连接减少为SCD患者客观认知能力下降的一个特征。

2.3 静息态及任务态FMRI研究 研究发现SCD患者在记忆提取及编码过程中，右侧背外侧前额叶皮质活动增强，而右侧海马、扣带回及枕叶皮质活动减弱。这提示SCD的发生可能是由于在记忆提取或编码的过程加工错误引起的［12］。而既往研究表明，SCD及MCI患者中最先受损的认知功能之一是陈述性记忆，而海马及邻近颞叶（MTL）区域辅助情节记忆，提示MTL在MCI及SCD在发展为痴呆的过程中可能发挥关键作用［13］。参与不同记忆任务的区域主要集中在默认网络（DMN），DMN包括了前/后扣带回，内侧前额叶，双外侧颞叶，双侧角回，双侧海马、丘脑等。提示与正常人相比，SCD患者的DMN连接性增加［14］。一项研究指出SCD患者内侧颞叶结构包括双侧海马周围和海马旁皮质以及左侧内嗅皮层出现皮质萎缩，但在海马或其他边缘系统结构中没有出现萎缩［15］。LING等［16］研究发现SCD患者右侧海马和右侧杏仁核与健康成人相比存在明显的萎缩，而左侧的杏仁核较大，提示杏仁核和海马体的不对称性可能是发现早期认知缺陷的一个特别敏感指标。既往研究表明，MCI与左侧顶下小叶、右侧后扣带回和双侧楔前叶的活动减少有关，而在左额中回、顶上小叶、岛叶和右额下回的活动增强［17］。JEFFREY等研究发现SCD患者在处理回忆任务时，表现出和AD患者类似的海马失活，可能提示早期的机械性代偿机制［18］。

3 SCD的DTI研究进展

弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是在扩散加权成像（DWI）的基础技术上发展而来，是一种非侵入性的检测技术，可以显示脑组织中水分子的运动情况，并且显示大脑白质纤维束的完整情况，而白质（WM）在AD发病进展中起着至关重要的作用，脱髓鞘和轴突退化引起的 WM 微观结构退化可能为导致大脑内网络内信息传递的障碍的主要因素之一［19］。SELNES等研究发现在SCD患者中，使用DTI测量的内侧颞叶的结构连通性在预测认知功能下降方面优于脑脊液生物标记物［20］。既往研究发现在DTI中一些比较常用的指标，如各向异性分数（FA）、各向异性模式（MO）及平均扩散系数（MD），已被证明在早期AD诊断中发挥重要作用［21］。SOUSA等［22］研究发现FA减少反映由于脑微结构损伤（如轴突退化）引起的WM组织紊乱，而MD的增加被认为反映膜完整性的损害。MO反映水分子的扩散，但受到轴突的限制。其优势在于即使在多个纤维方向的区域也能察觉到细微的WM变化［23］。DYRBA等发现AD和MCI患者的MD显著升高，FA和MO在广泛区域包括胼胝体及放射冠前上方显著降低［24］。MAYO等发现AD患者的FA较低，而MD高于大部分脑区的健康老年人，通过执行功能评分及综合记忆评分证明AD患者的记忆力及执行能力较差［25］。而WANG等发现在SCD患者中，FA值显著下降，提示FA值在早期AD诊断中发挥重要作用［26］。RYU等［27］研究发现SCD患者内嗅觉皮质体积缩小，而海马体积没有变化，SCD患者的海马体及内嗅区白质的DTI明显改变，体现在FA值较低，MD值较高，提示SCD患者中，内嗅区宏观和微观结构均发生改变，而海马只在微观结构上有变化。XU等［28］通过概率纤维跟踪算法发现SCD患者在皮质-皮质下大脑区域包括额叶、海马旁回中有多个白质纤维束存在异常表现。而这些区域的纤维束在既往研究表明和记忆、学习以及集中注意力上存在一定的关系，提示SCD患者中存在白质纤维束的异常。TAO等［29］发现在MCI和SCD患者中，在特定阶段都表现出大脑网络拓扑特性的损伤，但这个指标只能区分aMCI和HC，在区分SCD和HC方面无显著效果。这表明在WM从SCD逐渐退化aMCI过程中，白质将会缓慢的损害总体。然而目前DTI并不能成为SCD作为临床前AD的早期标志物，目前研究表明，DTI所发现的细微的白质差异可以帮助识别有轻微认知变化的个体，但不能作为一个独立的标记物。

4 SCD的MRS研究进展

磁共振波谱成像（MR spectroscopy，MRS）是使用磁共振化学位移等方法检测局部脑区的N-乙酰天冬氨酸（NAA）、γ-氨基丁酸、胆碱（CHo）、肌酸（CR）、肌醇（mI）等代谢化合物浓度，是一种无创的、反映脑代谢的神经影像方法。既往研究表明，mI/CR比值升高、NAA/CR比值降低可能是SCD或早期AD患者较为早期发生的变化［30-31］。TUMATI等［32］通过研究发现在MCI患者中，NAA被认为是脑功能障碍的最可靠证据。LIM等［33］通过测量MCI患者扣带回后部的NAA/CR，发现NAA/Cr与瞬时记忆和延迟记忆有明显的相关性。既往研究［34］提示MCI患者扣带回的mI/Cr与画钟试验呈显著负相关。CHENG等［35］通过对照发现MCI患者相对于HC，NAA/mI值较低，且与认知量表评分呈正相关。最近研究，指出MCI患者中Mi浓度和Cho/Cr升高，NAA水平和NAA/mI比值降低。而在AD患者中MI/Cr升高，双侧海马NAA明显降低，NAA/Cr明显降低［36］。研究提示MRS在一定程度上对早期AD及SCD患者中有潜在的临床诊断价值，在AD的超前诊断中有一定价值。

5 SCD的ASL研究进展

动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）是一种当下受欢迎的非侵入性影像学成像技术，采用动脉血组织中的水分子作为内源性造影剂来量化脑血流量（cerebral blood flow，CBF），现在已经被用来区分MCI/AD和正常人群的一种主要手段［37］。ASL目前根据不同标记方法可以分为连续式ASL、脉冲式 ASL、准连续式 ASL及基于流速式ASL。而与其他成像技术相比，ASL的主要优势是成本低、简便、非侵入性、扫描时间短以及可重复性。HAYS等［38］研究发现在SCD患者中双侧后扣带回、左侧颞中回、右侧颞下回和胼胝体的CBF较高，其语言记忆功能较好，且患有SCD人群中眼眶额叶皮质的CBF较低，壳核的CBF较高，提示在涉及正常衰老和AD风险的区域，存在区域特异性灌注差异。而既往研究提示SCD患者与aMCI患者具有相似的微结构和血流灌注变化趋势［39］。最新研究表明在MCI和AD患者中，大脑低灌注主要在后扣带皮质、楔前叶、双侧顶叶及颞叶区［40］。这提示在SCD转化为MCI及MCI转化为AD中，ASL的脑灌注值的改变可以作为提示AD严重程度的标志物。以上研究表明，ASL是一种很有前途的替代功能生物标志物的影像学诊断手段，可用于AD的早期诊断。

6 展望

目前，SCD的fMRI研究仍存在不少问题。首先，我国SCD相关研究起步较晚，SCD诊断标准仍未统一，临床上受医师及患者主观影响较大。其次，目前SCD的研究存在样本量少、横断面为主的研究等不足之处。未来可能需要更多更大的样本量及长期随访来提升研究结果的可靠性。通过结合多模态诊断，将神经心理学检查、脑电图、生物化学指标、影像学及各种生物、血液标志物对比分析联合应用可能是未来早期诊断SCD的重要途径之一。