癫痫猝死的研究现状及进展

马海翔 许晴 王预龄 廉晰婷 于倩 张洪海

癫痫是一种神经兴奋性疾病，主要表现为不可预测的、反复发作的神经系统疾病［1］。目前全球癫痫患者的数量达到近7,000万［2］。据世界卫生组织WHO最新统计，全球每年新发的癫痫病例数达240万［3］，其中中国的癫痫患者总数超过1,000万，且以每年40～50万的速度递增［4］。相较于正常人群，癫痫患者的早期病死率明显增加。癫痫增加患者出现学习记忆障碍、猝死及其他意外死亡等并发症的风险，尤其是药物难治性癫痫，由于其病因难以明确，患者经常死于各种并发症，其中最为严重的并发症为癫痫猝死（sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）。SUDEP是癫痫患者过早死亡的主要原因［5］。SUDEP是指诊断明确的癫痫患者，突然发生无法预料的死亡，排除车祸、创伤、癫痫持续状态等明确原因，猝死前可有或无癫痫性发作，死后尸检未发现中毒或解剖学致死病因的猝死［6］。本文对SUDEP最新研究进展作如下综述。

1 SUDEP的流行病学

1.1 全球范围 SUDEP的发生率在拟行癫痫治疗术或术后患者中为6.3～9.3/（1,000人·年），在癫痫临床患病人群中为1.1～5.9/（1,000人·年），在社区人群中为0.35～2.3/（1,000人·年）［7］。由于缺乏对SUDEP的认识和研究的各种限制，SUDEP的发生率在一定程度上被低估。一项基于人群癫痫猝死研究的荟萃分析得出，癫痫患者发生SUDEP的概率为1.2/（1,000人·年）［7］。研究表明，世界范围内，癫痫患者的病死率是普通人群的2～3倍。有相关研究发现，癫痫猝死的发生与年龄有一定的相关性，癫痫猝死的发生率在幼儿中较低，在青少年中较高，在年轻人中达到高峰，此后随年龄增长显著降低［7］。癫痫猝死的主要危险因素包括全身强直阵挛发作（generalized tonic-clonic seizure，GTCS）夜间发作和持续发作［5］。避免患者出现癫痫发作，尤其是全身性强直阵挛的发作，将有助于降低SUDEP的发生率。除此之外，加强癫痫患者的夜间监护对于SUDEP的发生具有保护作用［8］。

1.2 国内范围 国内流行病学资料显示，我国癫痫的患病率在4%～7%，患病人数约1,000万，新发病患者为65～70万/年［4，9］，国内SUDEP每年可导致2万多癫痫患者死亡［10］，占癫痫患者死亡的7.5%～17%。国内疑似癫痫猝死的发生率为2.34/（1,000人·年），与其他高收入国家相比，中国癫痫患者SUDEP的发生率相对较高［11］。

SUDEP的发生率与癫痫发作频率或癫痫发作年龄存在关联，应当特别关注那些癫痫发病年龄较早和难治性癫痫患者。同时，控制癫痫发作有助于降低癫痫猝死的风险。

2 SUDEP的发生机制

尽管癫痫患者死亡与发病模式的关系可以追溯到1868年英国神经病学Bacon GM教授在《Lancet》上刊发的相关论著［12］，但由于其发病机制复杂且很难获得癫痫患者SUDEP发生时的实时监测数据，目前医学界对于SUDEP发生机制的认识依然有限。

SUDEP发生的一个已知的主要危险因素是复发性全身性强直阵挛发作。研究表明，引起全身性强直阵挛发作的神经元网络对脑干呼吸或自主神经控制中心产生抑制作用，从而导致通气不足、呼吸暂停和心功能衰竭，进而导致患者死亡［13］。近年来，越来越多的研究表明，呼吸和循环功能障碍是SUDEP发生的潜在机制。MORTEMUS是一项描述癫痫患者死亡时心肺功能的大规模研究。［14］。该研究发现，癫痫患者在心肺骤停之前几乎都有1次GTCS，在癫痫发作后可立即引发进行性心动过缓和呼吸暂停，且几乎所有病例的终末呼吸暂停均发生在心脏停搏之前。通过观察患者心率变异性（HRV）和磁共振成像可以发现，癫痫患者发生的脑干萎缩会破坏自主神经系统平衡，如损害扩散到中脑则会增加SUDEP的风险。脑干，海马和杏仁核以及大脑的其他部分（例如岛叶皮层）对自主神经系统的控制起重要作用。

因此，当癫痫发作扩散到中枢自主神经网络的其他皮质和皮质下区域，会出现中枢自主神经紊乱，引起呼吸和心血管功能障碍。近年来，国内针对SUDEP发病机制的研究开始着重于探究SUDEP与心脏和呼吸的关联。

2.1 心脏与SUDEP 心脏接受自主神经系统的调节，包括交感神经和副交感神经。癫痫发作造成自主神经紊乱进而影响心脏正常功能，带来致命性心律失常。研究表明，癫痫发作引起的儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）释放与钙离子（Ca2+）介导的心脏病理生理变化有关，会导致心脏结构的损伤［15］。ZHAO等［16］研究发现在DBA/1小鼠中反复诱导癫痫诱发癫痫诱发的呼吸骤停（seizure-induced respiratory arrest，S-IRA）会对心室造成坏死性损伤，这种心脏损伤是由局部Ca2+稳态失衡引起的，其发生率和损伤大小取决于S-IRA发生的总次数。但是该模型中观察到的心肌钙损伤，是由于交感神经过度活跃，还是呼吸抑制产生的缺氧导致的，还需要进一步探究。

SUDEP被认为与癫痫发作相关的自主神经功能障碍有关［17］，而HRV的降低是自主神经系统功能障碍的标志，其与心源性猝死风险的增加有关，可能是诊断癫痫猝死的一个重要依据。HRV降低会使患者更易出现心动过速，可导致癫痫患者意外猝死，且心动过速出现时心率的变化可能因年龄而异。针对HRV，CHEN等［18］回顾性分析99例儿童和96例成人癫痫发作时心率的变化。随着年龄的增长，儿童HRV和最大心率增加，儿童在不同时间的心率和发作前10s的心率差值均高于基线。这可能解释了相比于成人，儿童癫痫发作更易被预测，有利于难治性患者的亚临床发作研究和治疗效率的提高。雷诺定受体2（ryanodine receptor-2，RyR2）主要位于内质网膜上，构成细胞内的钙通道，调节细胞内钙浓度，在心脏和大脑中广泛分布且高度表达。关于心肌细胞钙稳态与心律失常的研究显示：RyR2与SUDEP有密切关系，其功能异常将导致细胞内钙离子稳态失衡，进而导致心律失常、心脏肥大、心力衰竭和其他心脏异常［19］。MA等［20］应用测序技术对292例儿童良性癫痫伴中央颞棘波患者（家系）进行遗传变异的筛查，发现RyR2基因突变，且同时存在心律失常和心脏结构损伤，提示RyR2可能是癫痫的致病基因。该研究提出，RyR2突变的患者可有癫痫和心脏病共存。

2.2 呼吸与SUDEP SUDEP的具体作用机制尚不清楚，仍有争议。目前，几种理论假设主要集中在三个可能的因素上：呼吸功能障碍、心功能不全和发作后觉醒缺陷；具体包括窦性心动过缓或心脏骤停、呼吸抑制、脑功能障碍、自主神经功能障碍和中枢调节异常［22-23］。其中，心脏或呼吸功能的自主失调被认为是SUDEP的发生基础，呼吸暂停则被认为是SUDEP的直接原因。

癫痫发作期的呼吸抑制常见且严重，会诱发低氧血症，继而导致自主神经功能障碍及致死性的心律失常，最终引起癫痫猝死的发生。BATEMAN等［21］在一项研究中分析56例癫痫患者的304次癫痫发作，有101次发作时血氧饱和度＜90%，31次发作时血氧饱和度＜80%，11次发作时血氧饱和度＜70%。

自主呼吸由皮质脊髓束和皮质核束控制，岛叶以下的纤维束与皮质脊髓束也被认为参与呼吸活动的控制，特别是紧张性呼吸，这证明岛叶内感觉系统和自主神经系统会对自主呼吸产生影响。岛叶在调节自主神经功能（包括心脏和呼吸功能）中的重要性，已经在解剖和临床中被充分证明［24］。相关研究发现，起源于皮质的发作性放电可通过致痫信号网络直接或间接性累及大脑岛叶，导致癫痫患者出现心肺功能障碍、中枢性呼吸暂停、心律失常和猝死。因此，岛叶可能是导致SUDEP的重要因素。另外，一些研究者提出，呼吸和循环功能障碍是由大脑异常放电引起的。当癫痫样放电从前脑部位扩散到杏仁核时，就会发生中枢性呼吸暂停和氧饱和度降低。

3 神经递质

相关基础研究发现，无论小鼠品系是DBA/1还是C57BL/6J，S-IRA总是发生在戊四唑（pentylenetetrazol，PTZ）诱发的全身性癫痫发作之后、心脏停搏之前，这意味着S-IRA可能是SUDEP的主要诱因。与SUDEP相关动物模型的数据表明，包括DBA/1小鼠在内，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的缺乏与S-IRA密切相关［25］。除5-HT，去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）也被认为与S-IRA密切相关。

3.1 5-HT 5-HT又称血清素（serotonin），主要存在于动物（包括人类）的胃肠道、血小板和中枢神经系统中。5-HT受体复杂，已发现7种5-HT受体亚型。5-HT通过激动不同的5-HT受体产生不同的药理作用。临床上使用选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）和单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOIs）提高突触间隙5-HT浓度以治疗抑郁等诸多精神心理症状。中枢的5-HT神经元主要位于延髓中缝核和中脑中缝背核（dorsal raphe nucleus，DR），调节机体较多重要功能，包括二氧化碳水平升高引起的呼吸和觉醒增加，而这些功能经常因癫痫发作而受损。

5-HT是包括呼吸和觉醒在内的许多重要功能的关键调节剂，包括DBA/1小鼠在内的动物模型中，5-HT的缺失与S-IRA密切相关［26］。有研究发现，在最大电休克（maximal electroshock，MES）诱发的全身性癫痫发作期间，5-HT缺乏的Lmx1b（f/f/p）小鼠中观察到S-IRA和随后终末停搏的发生［27］。因此，5-HT能神经传递的缺失可能与S-IRA的发生有关。同时，SUDEP相关动物模型DBA/1小鼠在出现全身性听源性癫痫（audiogenic seizures，AGSz）后诱发S-IRA，随后发生心律失常和死亡，是一个研究SUDEP非常有价值的模型。ZHANG等［25］应用DBA/1小鼠探讨5-HT能神经传递在S-IRA发病机制中的作用，并首次对DBA/1和有S-IRA抗性的C57BL/6J小鼠脑干中的色氨酸羟化酶-2（tryptophan hydroxylase 2，TPH2）进行了定量研究。TPH2是决定大脑5-HT水平的关键因素——限速酶，也是中枢神经系统5-HT合成的前体［28］。该研究发现，与C57BL/6J小鼠相比，重复声刺激导致DBA/1小鼠脑干TPH2表达降低，表明DBA/1小鼠在TPH2活性方面具有多态性（polymorphism）。同时通过研究5-HTP对DBA/1小鼠声刺激和PTZ诱发SUDEP的影响，发现5-HTP能减少声刺激和PTZ诱发的S-IRA。因此得出结论，在任一癫痫模型中，直接补充外源性5-HTP，可以促进脑内5-HT的合成，从而抑制小鼠S-IRA的发生。同时有研究发现，DBA/1小鼠脑干中TPH2活性降低，5-HT合成减少。因此，5-HTP可能是一种预防SUDEP的潜在靶点。

CHEN等［26］研究推测具有S-IRA倾向的DBA/1小鼠和有S-IRA抗性的C57BL/6J小鼠大脑中可能存在TPH2活性和5-HT合成的遗传差异，通过ELISA法检测DBA/1小鼠和C57BL/6J小鼠脑组织中TPH2活性和5-HT、5-HTP的浓度，发现DBA/1小鼠TPH2活性和5-HT合成降低，即DBA/1小鼠脑组织中TPH2的活性低于C57BL/6J小鼠脑组织中TPH2的活性，这可能是DBA/1小鼠对S-IRA固有敏感性的原因。有研究提示异常的5-HT神经传递可能在S-IRA的发病机制中起重要作用［26，29］。LY393558是一种5-HT再摄取抑制剂和5-HT1B/1D受体拮抗剂，在使用LY393558小鼠中发现其减少强直性癫痫的发生率，但不影响其他与癫痫有关的行为，表明LY393558对DBA/1小鼠S-IRA有选择性的阻断作用，可有效预防S-IRA［26］。

为进一步了解5-HT神经传递在S-IRA发病机制中的具体投射通路，ZHANG等［30］基于其之前的研究假设，认为向前脑进行5-HT投射的DR与S-IRA发生有密切关系。在其实验中，CHR2在DBA/1 TPH2-ChR2转基因小鼠中5-HT神经元上特异性地表达。在DBA/1小鼠SUDEP模型中，使用光遗传学技术选择性激活DR中的5-HT能神经元，引起5-HT能神经元去极化，导致脑内5-HT释放，可逆地降低由声刺激诱发的S-IRA的发生率。由此得出结论：DBA/1小鼠发生S-IRA与DR中5-HT神经递质传递的缺陷有关，对DR进行靶向干预有助于预防SUDEP的发生。

3.2 NE NE主要由交感节后神经元和脑内去甲肾上腺素能神经元合成和分泌。中枢神经系统中以NE为递质的神经元称为去甲肾上腺素能神经元。NE可与α和β两类肾上腺素能受体结合。与肾上腺素相比，NE主要与α受体（包括α1和α2）结合，但对α受体的激动作用略弱，对β1受体的激动作用较弱，对β2受体基本无作用。

有研究结果表明，在小鼠SUDEP模型中，托马西汀（Atomoxetine），一种选择性的NE再摄取的抑制剂，可以直接作用于中枢神经系统，从而显著降低S-IRA的发生率。由于中枢去甲肾上腺素α-1受体（NEα-1R）在调节呼吸功能中起重要作用，该研究推测托莫西汀抑制S-IRA的作用是通过NE/NEα-1R相互作用介导的，而NEα-1R拮抗剂可以逆转这种作用［31］。以上结果表明NE神经递质在S-IRA中起着重要作用，而广泛用于治疗注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的药物托马西汀可能有助于预防SUDEP［32］。

4 小结和展望

在中国，癫痫的发病率在4%～7%，患病人数约1,000万，其中每年约有2万名的癫痫患者死于SUDEP，占癫痫患者死亡的7.5%～17%。然而SUDEP发病机制十分复杂，目前仍不完全清楚，并缺乏有效的防治策略和干预靶点，关于SUDEP发病机制的研究在国内尚处于起步阶段。国内关于SUDEP的研究大部分还局限于临床病例研究，基础研究相对较少，即便在基础研究中也较多地关注于心脏、呼吸和5-HT与SUDEP之间的关联，并未更进一步对其发生机制进行研究。因此，针对SUDEP的发生机制、危险因素以及预防措施，需研究人员和临床医师给予更多的关注和深入的研究，进一步探究SUDEP发生的可能机制，为预防SUDEP的发生提供新的防治策略和干预靶点。