抑郁障碍快感缺失的机制、评估和治疗进展

孔淑琪，吕洞宾，洪武，方贻儒

抑郁障碍是一个覆盖全球的公共健康问题。根据最新世界卫生组织数据统计，全球大概有超3亿人都患有不同程度的抑郁障碍[1]。美国精神病学会制定的《精神障碍诊断与统计手册》第5版对快感缺失的定义是对全部或几乎全部的活动失去兴趣、对平常的快乐刺激失去反应[2]。快感缺失在抑郁症患者中普遍存在，研究显示约有50%～80%的抑郁症患者存在快感缺失[3]。

快感缺失作为抑郁症的核心症状，被证明是抗抑郁药治疗预后差的预测因子。此外，具有快感缺失的抑郁症患者病情更严重、自杀率更高，快感缺失可以作为预测自杀的风险因子[4]。值得注意的是，快感缺乏的改善在抑郁症状严重程度和社会功能改善之间起中介作用[5]。因此，深入研究快感缺失的发生机制及寻找更有效的诊疗方法十分必要。

1 抑郁障碍快感缺失的发生机制

快感缺失可以分为动机缺乏、愉快感不足等，多巴胺功能与动机缺乏相关，而阿片类受体功能与愉快感不足有关，本文主要对神经环路机制展开探讨，并对免疫炎症、神经生物化学、神经可塑性以及其他机制等研究进行阐述。

1.1 神经环路机制 奖赏系统神经环路的结构和功能异常与快感缺失密切相关，是奖赏调控障碍的核心临床特征。功能磁共振研究发现快感缺失明显的抑郁症患者左侧伏隔核(nucleus accumbens，NAc)、壳核和双侧尾状核对奖赏的反应性降低，并与尾状核的体积缩小相关[6]。中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)-NAc是目前最重要的快感缺失中枢的奖赏环路。多巴胺神经元主要分布于黑质和VTA区。多巴胺通路主要有两条：黑质-纹状体通路和中脑-边缘系统通路，在抑郁症的研究中后者尤其受到关注。中脑-边缘系统多巴胺奖赏通路主要由NAc及其来自VTA的多巴胺投射构成，形成VTA-NAc环路，构成了药物奖赏和自然奖赏的解剖学基础。

NAc从VTA接受密集的多巴胺能输入，在急性抑郁发作期，NAc的多巴胺受体阻断是促抑郁的[7]，多巴胺受体拮抗会减少蔗糖偏好引起快感不足。在表达和蛋白水平上，NAc多巴胺受体和多巴胺转运体在受压力刺激的大鼠中上调，D2家族受体表达的增加与蔗糖偏好的降低有关。对抑郁障碍患者及健康对照使用D2/3受体选择性放射性示踪剂[11C]雷氯必利，随后进行正电子发射计算机断层显像(PET)扫描，发现抑郁障碍患者在双侧腹侧苍白球/伏隔核、右腹侧尾状核、壳核等几个纹状体区域表现出更高的D2/3受体可结合性，并且在腹侧纹状体头部D2/3受体的可结合性与快感缺失的严重程度呈负相关[6]。该研究利用神经影像学直接验证了快感缺失与多巴胺递质之间的关系。

重性抑郁障碍患者体内的VTA与纹状体之间的奖励学习和连接性是受损的。然而，这并不完全代表与奖励相关的信号减弱。虽然VTA中的多巴胺能神经元对未预测的奖励和预期即将到来的奖励作出反应，但它们也对厌恶性事件作出反应，这与VTA只发出“积极”事件的旧观念相反[8]。另外抑郁症患者症状往往表现为双向(例如食欲增加或下降)，增加了解释改变的VTA活动的额外复杂性。有实验证明通过影响VTA-NAc通路的多巴胺能传递，能够调节动物的抑郁样行为[9]。另外还有研究表明，应激介导的多巴胺神经元活动和长期的物理或社会心理应激源，会增加VTA多巴胺神经元活动，引起抑郁样行为[10]。

此外，皮质和皮质下奖赏回路之间异常的相互作用也参与快感缺失形成，有研究者提出内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex，mPFC)兴奋性增加对两个遥远的皮质下区域即中脑和纹状体之间的相互作用产生抑制性控制，借助脑影像学发现抑制抑郁症患者mPFC的过度激活，可以改善快感缺失症状。因此，mPFC对中脑与纹状体的相互作用实施自上而下的控制，当mPFC的活性升高时，mPFC中的活动可以抑制奖赏行为，从而导致快感不能。

1.2 免疫炎症机制 越来越多的研究发现免疫系统的调节异常与抑郁症快感缺失产生相关。首先，炎性细胞因子的释放优先影响奖赏回路和多巴胺环路，导致动机减少、快感缺乏。非人灵长类和啮齿动物的研究表明，炎症对奖赏回路和动机的影响是由细胞因子诱导的纹状体多巴胺减少介导的[11]。在快感缺失的患者外周血及脑脊液中发现炎症生物标志物如炎性细胞因子(白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子、C-反应蛋白等)增加[12]。而在健康人中注射炎性细胞因子(如干扰素-α或炎性刺激如伤寒疫苗和内毒素)，则出现了快感缺失、食欲减退等症状[13]。对伴有快感缺失的抑郁患者进行抗炎治疗被证明具有一定的改善作用。其次，研究发现快感缺失可能与神经系统内小胶质细胞过度活化有关。在伴有快感缺失症状的抑郁小鼠的15个应激敏感脑区中，有9个脑区的小胶质细胞密度升高，8个脑区的小胶质细胞被激活[14]，证明小胶质细胞在快感缺失过程中扮演着重要角色。

1.3 神经生物学机制 最近，许多研究支持谷氨酸能系统抗抑郁的作用，其中就包括对快感缺失的改善。在谷氨酸受体亚型中，N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)最受关注。研究发现，外侧缰核与负性情绪的编码以及抑郁症的病理生理有关[15]，而外侧缰核内主要容纳的便是谷氨酸能神经元[16]。在此基础上，将NMDAR拮抗剂氯胺酮通过双导管输注到先天习得性无助大鼠的外侧缰核，可迅速改善其抑郁症状，其中就包括快感缺失；将NMDAR特异性拮抗剂2-氨基-5-膦戊酸输注到外侧缰核，也可以有效改善快感缺失症状，与氯胺酮的作用相似[17]。

1.4 其他相关机制 快感缺失的发病机制可能与生物节律相关。临床研究发现伴有快感缺失的患者常出现情绪日间或季节性波动、睡眠模式异常、日常社会功能受损等生物节律紊乱等表现[18]。此外，脑源性神经营养因子的含量或比例异常也可能参与快感缺失的形成。

2 快感缺失的评估方法

2.1 评估快感缺失的相关条目 在某些量表中，可能有一条或几条项目能够概括性评价快感缺失程度，如蒙哥马利抑郁评定量表第8项，阳性与阴性症状量表第N2项，汉密尔顿抑郁量表第7项，抑郁症筛查量表(PHQ-9)第1项，抑郁症症状快速自评量表第13项等。

2.2 评估快感缺失的专用量表 现有的专门用于快感缺失评估的评估工具主要包括斯奈思-汉密尔顿快感量表(Snaith-Hamilton pleasure scale,SHAPS)、多维快感缺失量表(dimensional anhedonia rating scale，DARS)、福塞特-克拉克快感量表(Fawcett-Clark pleasure capacity scale，FCPS)和时间性快感体验量表(temporal experience of pleasure scale，TEPS)等。虽然用于评估快感缺失的量表很多，但实际上只有SHAPS、FCPS和DARS在抑郁障碍样本中进行了经验量表验证程序[19]。SHAPS仍然是目前测量抑郁症快感缺失的黄金标准。DARS在中国抑郁障碍人群中做了信效度的检测，显示其能够涵盖快感缺失的各个维度，更具有临床可行性[20]。

3 抑郁障碍快感缺失的治疗方法

对伴有快感缺失的抑郁症患者，除需尽快提升情绪外，尚需兼顾改善快感缺失。目前针对抑郁症快感缺失的治疗方法包括药物治疗、物理治疗、心理治疗等。

3.1 药物治疗 目前对抑郁障碍患者的标准化治疗，特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物，不能充分治疗快感缺失症状[21]。在已上市的抗抑郁药中，阿戈美拉汀、安非他酮、伏硫西汀在改善快感缺失方面更胜一筹。随机对照研究及荟萃分析均支持阿戈美拉汀有效改善快感缺失症状，优于艾司西酞普兰和文拉法辛[22-23]。安非他酮可以增强奖赏系统功能而影响正性情绪处理加工，一项小样本随机双盲安慰剂对照试验支持安非他酮改善快感缺失症状比焦虑痛苦症状更明显[22]。伏硫西汀是一种多模式新型抗抑郁药，一项开放性试验的事后分析支持其有效改善抑郁症者的快感缺失症状[5]。

早前有学者验证过氯胺酮在双相抑郁患者中具有特定的抗快感缺失作用，其与大脑背侧前扣带回皮质葡萄糖代谢增加有关[24]。后来该学者将这一发现推广到单相抑郁症患者群体，发现快感缺失的改善与海马和背侧前扣带回皮质葡萄糖代谢率增加及眶额叶皮质葡萄糖代谢率减少最为相关，即使在控制总体抑郁症状的变化后，这些结果仍然显著[25]。有研究报道，每周两次经鼻给予抑郁症患者不同剂量S-氯胺酮能快速缓解其抑郁症状，且不同剂量组抑郁评分减分率均优于安慰剂组[26]。巴西一项临床研究表明，抑郁症患者在静脉注射0.5 mg/kg R-氯胺酮后40 min内，抑郁症状明显改善[27]。因此，氯胺酮在治疗快感缺失上有其独特优势。

3.2 物理治疗

3.2.1 重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS) 对伴有快感缺失的抑郁症患者，rTMS是一种较为有效的治疗方法。研究表明，rTMS通过刺激背外侧前额叶皮质可以显著改善快感缺失，SHAPS减分率>50%[28]。

3.2.2 经颅超声刺激 是一种空间分辨率更高、穿透度更深的非侵入性技术，在基础和临床神经科学中被证明是一种有效的神经调节工具。在大鼠束缚应激所致抑郁模型上，低强度的经颅超声刺激可以通过传递机械振动激活或抑制神经元活动来改善快感缺失。

3.3 心理治疗 抑郁症行为激活疗法(behavioral activation therapy for depression，BATD)旨在通过促进系统地参与有价值的活动和减少回避行为来改善抑郁症状，可能对改善快感缺失有积极作用。已有的证据表明对于奖赏相关脑网络功能缺陷的抑郁症患者，BATD可能是理想的改善方式[29]。因此，BATD可以尝试作为改善快感缺失的辅助治疗手段。

4 总结

综上所述，快感缺失是抑郁障碍的核心症状，与抑郁患者的药物治疗效果、生活质量密切相关。因此探索快感缺失的发病机制从而有针对性的进行评估和治疗是必要的。针对现有文献关于VTA-NAc通路在抑郁症中的作用研究，研究者一致认为VTA-NAc通路可能是理解抑郁症病理生理学的重要神经环路之一，因其可能涉及抑郁症核心症状-快感缺失，故有可能成为未来抗抑郁治疗的重要靶点。此外，小胶质细胞的过度激活及炎性细胞因子的紊乱、脑源性神经因子代谢异常影响到神经系统对损伤的适应能力下降、生物节律的紊乱均可能通过不同途径影响快感体验。

快感缺失的评估包括自评或他评量表内的相关条目以及专用量表。在药物治疗方面，阿戈美拉汀、安非他酮、伏硫西汀具有优势。非药物治疗中，rTMS、经颅超声刺激有效证据较多，可重点推荐；心理治疗可操作性强，无明显不良反应，也可尝试。另外，氯胺酮对抑郁症患者有快速强劲的抗抑郁和抗自杀作用，其抗抑郁作用有关的新分子和细胞靶点将有助于开发基于该机制更加长效、安全的新型抗抑郁药。