喹硫平缓释片致不宁臂综合征1例

袁伊雯，兰正欢，邓君凤，欧颖，李喆

不宁臂综合征(restless arms syndrome，RAS)是不宁腿综合征(restless arms syndrome，RLS)的上肢变异疾病[1]。RLS又称Willis-Ekbom病，是一种常见的神经系统感觉运动障碍性疾病，以无法抗拒的移动肢体的欲望为主要临床表现，常伴随大腿、小腿等下肢深部难以形容的不适感觉，一般在夜间睡眠时发生，常影响患者睡眠质量，活动后不适感缓解[1]。对RAS的定义仅限于上肢的疼痛不适感或烧灼感，腿部很少或不受影响，有强烈的活动上肢的欲望且活动后得到缓解。RAS患病率尚不清楚，且较为罕见并易漏诊和误诊[1]。抗精神病药如喹硫平可能导致RLS，且易与锥体外系反应相混淆[2]。目前，抗精神病药引起RAS国内外鲜有报道，且可能会加重精神病性症状及睡眠障碍，对患者治疗依从性也会带来影响。本文报道1例使用喹硫平缓释片后出现RAS的案例，以期引起精神科临床医师的重视。

1 病例

1.1 病史 患者，男，33岁，因“言行紊乱9年，加重2月”于2021年3月入院。患者家属诉9年前患者回国后出现自言自语、自笑、穿着奇怪、不与人交流，不愿出门，生活懒散，个人卫生需要督促，饮食、睡眠稍差，未重视，院外未诊治，症状未缓解，无法正常工作。6年前周围邻居告诉家属患者言语行为存在异常，遂到我院住院治疗，诊断“精神分裂症”，予帕利哌酮最大量6 mg 1次/d，苯海索片1 mg 2次/d，治疗1周后，症状无明显变化，家属办理自动出院。后于当地医院治疗，予舍曲林口服(用量不详)1个月，患者感全身僵硬、吐词不清遂自行停药，但症状持续存在。4年前，患者逐渐出现情绪低落，不与人交流，自言自语及自笑，夜间睡眠差，主要表现为入睡困难。同时伴自杀观念，无具体行为，未予诊治。3年前到当地医院就诊，诊断及用药不详，治疗1个月，自言自语、睡眠差症状稍缓解后再次自行停药，后症状复发。2年前到当地医院就诊，诊断不详，予利培酮(用量不详)口服治疗5个月，偶有自言自语，无自笑，自觉全身不适，腹胀，伴坐立不安，在家里到处走动，反复照镜子，后自行停药。2个月前，患者再次出现自言自语、自笑，不与人交流，不愿出门，生活懒散，个人卫生需要督促，3周不洗澡。饮食、睡眠差加重，再次到当地医院就诊，诊断不详，予帕利哌酮6 mg 1次/d，苯海索2 mg 2次/d，口服2 d后患者出现心慌，控制不住想打砸东西，打自己，搓手，尿频，小便困难，患者家属自行减量为帕利哌酮3 mg 1次/d，苯海索片2 mg 2次/d；但上述症状无明显缓解，后自行停药。停药后感心慌，但打砸东西，打自己、搓手、尿频、小便困难症状较前缓解，仍存在自言自语。2 d前患者上述症状加重，自言自语、自笑，精神欠佳，白天嗜睡，不与人交流。坐着就能睡着，感注意力不集中，记忆力下降，腹胀、纳差，感被窃，做事丢三落四。家属为求进一步诊治，遂入我院治疗。既往史：17岁左右院外做斜颈矫正手术，具体不详。个人史：性格内向，从小父母关系欠佳。家族史：否认两系三代精神疾病史。否认饮酒及其他精神活性物质使用；否认特殊生活事件。入院查体：心肺腹部查体未见明显异常。神经系统查体未引出明显阳性体征。精神检查：意识清楚，接触被动，定向力准确，粗测智力正常，思维贫乏，多以“不知道，还好”回答提问。引出被窃妄想，否认凭空闻声，感被议论及被害妄想。未引出明显抑郁及焦虑综合征。行为懒散，不与人交流，清洁卫生需要人督促，引出早醒，夜间醒后再入睡困难。自知力部分缺失。社会功能受损明显。

1.2 辅助检查 血常规、肝肾功能、电解质、肿瘤标记物、输血前检查、凝血常规、二便常规未见明显异常。男性腹部、泌尿系统普通彩超：肝脏实性结节：血管瘤？左肾囊肿。前列腺稍长大。甲状腺彩超：甲状腺欠均匀改变：桥本氏甲状腺炎？；CT胸部普通扫描：双肺散在少许0.2～0.4 cm的小结节影，多系炎性结节。甲状腺功能：游离甲状腺素 25.80 pmol/L(12.0～22.0 mU/L)。头颅MRI、心脏彩超、脑电图未见明显异常。入院时简明精神病评定量表(brief psychiatric rating scale，BPRS)总分31分、焦虑抑郁因子5分、缺乏活力因子15分、思维障碍因子5分、激活性因子3分、敌对猜疑因子8分，提示患者存在行为迟滞、自身社会功能受损。根据美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)，诊断为：精神分裂症。

1.3 诊疗经过 患者入院后予以喹硫平缓释片50 mg每晚1次改善睡眠，氨磺必利片0.2 g 2次/d控制精神症状，盐酸苯海索片2 mg 2次/d预防锥体外系反应。3 d后患者睡眠仍然不佳，夜间易醒，调整喹硫平缓释片为100 mg/晚。第5天患者仍然接触被动，懒言少语，思维贫乏，问话基本回答“不清楚”，调整用药为氨磺必利片0.3 g 2次/d。第10天查房，患者隔壁床陪护诉患者夜间会突然坐起来，挥动手臂，表情难受，具体持续时间不详。询问患者，诉当时双侧手臂有说不出来的不舒服感觉，抖动后缓解，否认双下肢不适。诉此症状已出现两晚，患者及其家属均未引起重视，故未告知医护人员。当时考虑为睡眠问题、精神行为症状未完全控制以及锥体外系反应可能，因此，第11天调整治疗为喹硫平缓释片150 mg/晚，盐酸苯海索片2 mg 3次/d，余治疗方案不变。调整后患者夜间仍然眠差，感双手臂不适加重，诉像虫在爬，需要活动手臂才能感觉舒服一些。患者表达对治疗抵触，不愿继续治疗。于第13天对患者行整夜睡眠呼吸监测，家属提供患者行睡眠检测时手臂一直有抖动动作，诉手臂不舒服，但难以形容，需要活动后才感舒适。整夜睡眠呼吸监测提示：轻度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征。其中整夜睡眠中单次腿动共10次，腿动指数1.2次/h。日间多次小睡平均睡眠潜伏期正常，为19 min 45 s，未见REM期睡眠。进一步行相关检查提示，转铁蛋白 2.29 g/L(2.5～4.3 g/L)，抗内因子抗体测定1.07 AU/ml(1.20～1.53 g/L)；免疫全套：免疫球蛋白A 3 470.00 mg/L(836～2 900 g/L)。根据国际RLS研究小组(IRLSSG)分类的基本诊断标准，考虑诊断为：RAS。第15天调整方案为：停用喹硫平缓释片，氨磺必利片0.4 g 2次/d，盐酸苯海索片2 mg 2次/d，阿普唑仑0.4 mg/晚后患者夜间睡眠改善，未再出现夜间抖动双上臂行为及不适，表达愿意继续治疗意愿。第19天接触改善，自言自语减少，言语增多，主动关心母亲，表情较前丰富，可以与病友一起打乒乓球，自己料理清洁卫生。第22天出院，出院时BPRS总分22分，焦虑抑郁因子4分、缺乏活力因子8分、思维障碍因子3分、激活性因子3分、敌对猜疑因子4分，分数较前好转。出院后随访1个月，精神症状控制稳定，未再诉夜间睡眠过程中手臂不适感。

2 讨论

该例患者既往无类似症状，在服用喹硫平缓释片及氨磺必利后出现双上肢不适，且均在夜间出现，活动后不适感得到缓解，符合RAS临床表现。但最初考虑为睡眠问题和锥体外系反应，主要是考虑到锥体外系反应是使用抗精神病药后常见不良反应，故增加了苯海索及喹硫平缓释片剂量，忽略了症状的发作性、夜间明显和活动后缓解的特点。另外，患者完全没有腿部的不适症状也是误诊的一个重要原因。因此，临床上使用抗精神病药后出现上肢的不适感觉，睡眠质量变差，且活动后可以缓解，需要警惕RAS的可能性。

常见引起RLS的药物有抗精神病药、抗抑郁药、抗癫痫药等，而在抗精神病药中，奥氮平和喹硫平是最常报告的与RLS症状有关的抗精神病药[3-4]。目前RLS的发病机制尚不明确，可能和多巴胺能神经功能异常、铁离子代谢异常、遗传等原因相关[5]，抗精神病药诱导的RLS机制可能是多巴胺能功能障碍。这可能归因于药物对D2受体的可变亲和力以及5-羟色胺(5-HT)受体的活性[1]。喹硫平D2受体亲和力低，但能够在较短时间内占有足够的D2受体(占有率：58%～64%)，这可能与 RLS 的发生有一定关系。喹硫平对5-HT有较强的拮抗作用，而且能在一定程度上能增强5-HT介导的多巴胺能神经传递抑制作用。目前已经发现抗组胺药物也可以诱发RLS，喹硫平与H1受体亲和力高，其抗组胺作用可能与RLS的发生有关[2,6]。

RLS主要是通过临床症状来诊断和评估的一种疾病，基于IRLSSG分类的基本诊断标准[1,7]，以及其他支持性特征而言，RAS的临床表现与RLS的区别在于症状仅位于上肢。目前RAS的发病机制仍不清楚，RAS是RLS的一种变异还是一个独立的综合征，还需要进一步研究[1]。由于RAS的腿部症状不明显或没有，在临床上可能会被漏诊或误诊。根据IRLSSG的诊断标准，当单臂或双臂出现RLS样的症状时，尤其是当它们具有昼夜节律并通过运动和多巴胺能药物治疗改善时，应考虑RAS[1]。国外研究提示，22%～50%的RLS患者手臂会有相似的症状，尤其是当病情严重时。但RLS仅仅表现为手臂的不适则较为罕见，具体患病率尚不清楚[1]。目前Judit等[8]提出建议RLS应代表“不安宁四肢综合征(restless limbs syndrome)”，而不应仅仅关注下肢症状。RLS不仅仅表现在四肢，甚至有可能出现在口唇、生殖器、腹部等不典型部位。Turrini等[9]建议每一个疑似病例都应该用IRLSSG标准进行鉴别诊断，以便对这种影响生活质量、睡眠质量但又可以治疗的疾病做出正确的早期筛查。

目前研究提示，喹硫平可能引起也可治疗RLS[10]。有研究发现小剂量的喹硫平(50 mg/d)可能通过直接受体结合机制以及间接的GABA受体刺激机制来改善RLS的症状[2,11]。不同研究发现，在使用非常小到中等剂量的喹硫平(25～250 mg/d)时，RLS的发生与剂量呈现依赖关系，在较大剂量(600 mg/d)和较高频率使用喹硫平患者中RLS发生情况反而较少[2]。本例患者在使用喹硫平缓释片50 mg/d时并未出现RAS，而在加量到100 mg/d时出现，150 mg/d时症状加重；提示可能与剂量依耐性有关。小剂量喹硫平在临床上常用于改善精神分裂症患者失眠、增效或作为情绪障碍的辅助用药[2]，因此，在小剂量使用喹硫平改善精神分裂症患者睡眠，尤其是增加剂量时需要关注RAS的风险。

本例患者使用了两种抗精神病药氨磺必利和喹硫平缓释片。喹硫平主要由细胞色素CYP3A4代谢，且代谢比较完全。而氨磺必利口服后吸收迅速，主要经过肾脏排出，氨磺必利不会影响P450酶的活性，对其他药物的血药浓度不会带来影响[12]。因此，该例患者使用的氨磺必利对喹硫平的血药浓度不会带来影响。但仍提示在临床使用喹硫平联用其他抗精神病药时，需要考虑潜在的相互作用，尤其是经相同P450酶代谢的药物。目前研究提示，氨磺必利也可能引起RLS，但在停用喹硫平缓释片之后患者双上肢不适症状消失[10]，故考虑与该药使用有时间相关性。故本例患者的RAS由喹硫平缓释片引起可能性大。

综上所述，目前对于RLS，临床主要关注腿部症状，仅以上肢不适症状表现的RAS容易被漏诊和误诊，因此在临床实践中应引起重视。精神科医生在使用抗精神病药时，应考虑到RAS的可能性。做到早期识别，早期干预，并发现潜在的风险因素，以便提高患者治疗的依从性和生活质量。