新型非典型抗精神病药：鲁拉西酮

陈俊，方贻儒

精神分裂症和双相障碍是两大常见的重性精神障碍[1]，约占我国精神科住院患者的一半以上。据黄悦勤教授[2]最新的流行病学调查结果显示，我国精神分裂症的终生患病率及双相障碍的终生患病率均为0.6%。这两类精神科常见重性精神障碍有很多共同点，例如病程多迁延、易导致精神残疾、给社会以及患者和家属带来严重的负担。此外，全基因组分析研究结果显示，两者还具有共同的遗传危险因素[3]。虽然病因尚未完全明了，机制不尽相同，但两者在治疗方面却同样需要使用抗精神病药，尤其新一代非典型抗精神病药更是成为了两者治疗的首选[4-5]。尽管目前有多种非典型抗精神病药可供选择，但可多维度改善患者症状且安全性好的药物仍然是临床实践中未被满足的需求。

鲁拉西酮是一种新型非典型抗精神病药，最早于2010年在美国上市，用于治疗成人精神分裂症。随后相继在20多个国家及地区批准上市，并分别于2013年、2017年和2018年获得FDA批准增加成人双相障碍I型抑郁发作、青少年精神分裂症(13～17岁)和儿童双相障碍I型抑郁发作(10～17岁)的适应证。2019年1月24日，鲁拉西酮获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，用于治疗成人精神分裂症。

虽然从全球范围来看，鲁拉西酮的临床应用已经积累了大量可靠的循证证据，但在我国的临床使用才刚刚起步。因此，本文将就该药的药理学特点、临床疗效及安全性进行综述，为临床规范使用提供参考。

1 药理学特点

1.1 作用机制 鲁拉西酮是苯并异噻唑衍生物，对多巴胺D2受体(Ki=0.994 nM)、5-HT2A受体(Ki=0.47 nM)受体均有较高亲和力，高于传统抗精神病药(氟哌啶醇)和其他常见非典型抗精神病药物(利培酮、奥氮平和氯氮平)[6]。此外，鲁拉西酮对5-HT7受体(Ki=0.495 nM)亲和力很高，对5-HT1A受体(Ki=6.38 nM)有部分激动作用，对多巴胺D3受体(Ki=15.7 nM)和α2c受体(Ki=10.8 nM)有中等亲和力，这些可能与其改善阴性症状、认知功能和焦虑抑郁等情绪症状有关；而它对肾上腺素α受体、组胺H1和乙酰胆碱M1受体的亲和力极低或无亲和力，因此较少引起直立性低血压、体质量增加和代谢异常等不良反应[6]。

1.2 药代动力学特点 鲁拉西酮口服后迅速吸收，约1～3 h达峰浓度[6]。单次口服后，约有9%～19%被吸收。与空腹相比，进餐350千卡食物可使鲁拉西酮的峰浓度(Cmax)升高3倍，药时曲线下面积(AUC)增加2.2倍，对达峰时间无影响[7]。鲁拉西酮半衰期为28.8～37.4 h，单次或多次给药不会影响鲁拉西酮的Cmax和达峰时间。较之年轻人，健康老年人达峰时间延长1.7倍，Cmax降低30.9%，而AUC不变。

1.3 药物间相互作用 鲁拉西酮主要经肝脏CYP3A4代谢，通过粪便排泄。同时它也是CYP2C19、CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2B6的中度抑制剂。与CYP3A4强效诱导剂或强抑制剂合用时，会引起鲁拉西酮药代动力学明显变化，应禁止合用[8-9]。

2 鲁拉西酮临床疗效循证证据

2.1 鲁拉西酮治疗精神分裂症

2.1.1 急性期治疗 Loebel等[10]对5项鲁拉西酮与安慰剂对照研究进行了合并分析，结果显示，鲁拉西酮可显著改善精神分裂症急性期患者的阳性与阴性症状量表(PANSS)总分和所有因子评分，包括阳性症状、阴性症状、思维瓦解、兴奋激越和抑郁焦虑。另一项研究将精神分裂症急性期患者随机分组到鲁拉西酮20 mg/d(n=101)、鲁拉西酮80 mg/d(n=199)和安慰剂组(n=112)[11]。结果显示，鲁拉西酮80 mg/d组中47.7%患者早期不应答(PANSS减分率<20%)，将其随机分组至两组，一组继续维持80 mg/d治疗，另一组加量到160 mg/d治疗。结果显示，在第6周末时，后者的PANSS减分值显著优于前者，且不良反应并没有显著增加；提示早期对鲁拉西酮80 mg/d不应答的患者，可加量至160 mg/d，患者的症状可进一步显著改善，且安全性较好。

2.1.2 维持期治疗 为期28周的随机、安慰剂对照研究结果显示，灵活剂量的鲁拉西酮(40～80 mg/d)较安慰剂显著减少复发率，且不良反应与安慰剂相似[12]。在鲁拉西酮急性期治疗6周后延长至6个月的扩展研究中，鲁拉西酮平均使用剂量为86.3 mg/d，所有患者接受鲁拉西酮灵活剂量(40～120 mg/d)治疗后，PANSS总分进一步下降后趋于稳定[13]。

2.1.3 换药 McEvoy等[14]将240例精神分裂症维持期患者随机分为鲁拉西酮40/40组(40 mg/d起始治疗2周)、鲁拉西酮40/80组(40 mg/d起始治疗1周后加量至80 mg/d治疗1周)、鲁拉西酮80/80组(80 mg/d起始治疗2周)，2周后可在40～120 mg/d范围内灵活调整剂量，之前使用的其他抗精神病药在第1周末减量50%，在第2周末减停，共观察6周。结果显示，3组的PANSS总分均有进一步改善，治疗失败率较低，且组间差异无统计学意义。使用奥氮平(15 mg/d)治疗6周的精神分裂症患者换为鲁拉西酮(40～120 mg/d)治疗6个月后，体质量下降了1.9 kg，腰围减少了2.8 cm，胆固醇下降了15 mg/dL，三酰甘油下降了28 mg/dL[13]。使用利培酮(2～6 mg/d)治疗1年的精神分裂症患者换为鲁拉西酮(40～120 mg/d)治疗6个月后，体质量和催乳素升高的情况得到了改善并恢复到利培酮治疗前的水平[15]。

2.1.4 与其他非典型抗精神病药相比 Citrome等[16]开展的研究将精神分裂症维持期门诊患者以2∶1的比例随机分配至鲁拉西酮40～120 mg/d组(n=427)和利培酮2～6 mg/d组(n=202)，接受为期12个月的灵活剂量双盲治疗。结果显示，两组的PANSS总分、临床总体印象-严重程度量表(CGI-S)评分、蒙哥马利抑郁量表(MADRS)评分减分和复发率都无显著差异。有研究显示，鲁拉西酮40 mg/d(n=120)、鲁拉西酮120 mg/d(n=119)与奥氮平15 mg/d(n=123)治疗6周后均可显著改善精神分裂症急性期患者的PANSS总分和其他因子分，且3组间差异无统计学意义[17]。

2.2 鲁拉西酮治疗双相障碍I型抑郁发作 相比双相障碍躁狂发作，可用于双相障碍抑郁发作的治疗药物选择很少，目前获批FDA适应证的只有喹硫平、奥氟合剂和鲁拉西酮，且鲁拉西酮是目前唯一一个被FDA批准于既可单药治疗双相I型抑郁发作，也可联合心境稳定剂治疗双相I型抑郁发作的药物。

2.2.1 单药治疗双相障碍I型抑郁发作 一项随机、双盲、安慰剂对照的研究将505例双相Ⅰ型抑郁患者被随机分配至鲁拉西酮20～60 mg/d(n=166)、80～120 mg/d(n=169)或安慰剂(n=170)治疗，鲁拉西酮组在第2周即开始显著改善，6周后鲁拉西酮组的MADRS和临床疗效总评量表-双相障碍版-严重程度分量表(CGI-BP-S)评分相比安慰剂组均显著降低，且耐受性良好，对体质量和代谢几乎无影响[18]。McIntyre等[19]将诊断为双相Ⅰ型障碍抑郁发作，并符合MADRS总分≥20和杨氏躁狂量表(YMRS)总分≤12的485例患者随机分为鲁拉西酮20～60 mg/d组、鲁拉西酮80～120 mg/d组和安慰剂组，双盲治疗6周。研究结果显示，鲁拉西酮有效改善伴混合特征的双相Ⅰ型障碍抑郁发作，且未观察到鲁拉西酮增加躁狂或轻躁狂的风险。

2.2.2 联合心境稳定剂治疗双相障碍I型抑郁发作 Loebel等[20]将348例患者(诊断为双相障碍I型抑郁发作，符合MADRS总分≥20和YMRS总分≤12)随机分配至鲁拉西酮20～120 mg/d+锂盐/丙戊酸盐组(n=183)或安慰剂组+锂盐/丙戊酸盐组(n=165)，血锂浓度维持在0.6～1.2 mEq/L，丙戊酸浓度在50～125 μg/ml，持续治疗6周。研究结果显示，与联合安慰剂组相比，联合鲁拉西酮治疗显著降低MADRS总评分和CGI-BP抑郁严重程度评分；同时，焦虑症状以及患者报告的生活质量和功能障碍的测量指标均显著改善。联合鲁拉西酮组和联合安慰剂组中因不良事件引起的停药率分别为6.0%和7.9%。联合鲁拉西酮组最常见的不良反应是恶心、嗜睡、震颤、静坐不能和失眠，患者的体质量、血脂和血糖水平仅有极小的变化。

2.3 鲁拉西酮治疗抑郁症伴混合特征 Suppes等[21]开展的一项双盲、随机、安慰剂对照试验将伴有两种或3种躁狂症状的抑郁症患者随机分为两组，分别接受鲁拉西酮20～60 mg/d(n=109)或安慰剂(n=100)治疗6周。治疗后，鲁拉西酮组相比安慰剂组显著改善抑郁症状和总体疾病严重程度。此外YMRS结果显示，患者的躁狂症状也得到显著改善。在安全性方面，因不良事件引起的停药率很低，最常见的不良事件是恶心(鲁拉西酮组6.4% vs 安慰剂组2.0%)和嗜睡(5.5% vs 1.0%)，且治疗期间未观察到性功能异常不良事件[22]。

2.4 鲁拉西酮对患者认知功能的改善作用 Harvey等[23]开展的一项随机、双盲、安慰剂对照研究以及后续的扩展研究均显示，相比安慰剂组和喹硫平XR组，鲁拉西酮40～160 mg/d组可显著改善精神分裂症患者的认知功能。Yatham等[24]在一项随机、开放标签的初步研究中对比了双相I型障碍患者接受鲁拉西酮联合治疗(17例)或常规治疗(17例)后认知功能的变化。经过锂、丙戊酸盐、非典型抗精神病药或联合使用以上药物治疗后情绪稳定，且在连线测验B或加州言语学习测验-II中表现出认知功能下降的患者将被纳入该研究。患者随机分组至常规治疗或鲁拉西酮(20～80 mg/d)联合治疗组，结果显示，6周后，在国际双相障碍学会——神经认知评估成套测验(ISBD-BANC)总体认知功能评分方面，鲁拉西酮联合治疗组较常规治疗组能显著改善患者的认知功能。

2.5 鲁拉西酮对患者生活质量的改善 Harvey等[25]开展的一项事后分析显示，在经过3个月和6个月的治疗后，喹硫平XR 200～800 mg/d组的嗜睡率[Epworth嗜睡量表(ESS)>10]显著高于鲁拉西酮40～160 mg/d组，而日间嗜睡的增加与认知功能和生活质量的损害显著相关，但即便在矫正日间嗜睡的影响后，相比喹硫平XR组，鲁拉西酮组依然显著改善了患者的认知功能。由此推测，日间嗜睡会部分影响到患者认知功能和生活质量，而鲁拉西酮对认知功能和生活质量的改善不仅仅与其较少引起日间嗜睡有关。

Ng-Mak等[26]对鲁拉西酮与等效剂量阿立哌唑、奥氮平、喹硫平或利培酮治疗精神分裂症成年患者住院风险进行了对比分析，结果显示，鲁拉西酮组的预测全因住院率为2.78/100人月，显著低于奥氮平、喹硫平和利培酮，与阿立哌唑差异无统计学意义；校正后的精神分裂症相关住院率结果与之一致。

3 鲁拉西酮的安全性和耐受性

对于精神分裂症、双相I型抑郁发作和伴混合特征的患者，使用鲁拉西酮治疗后耐受性良好，不良反应发生率较其他非典型抗精神病药低，常见不良反应为嗜睡、静坐不能、恶心、帕金森综合征(包括动作迟缓、流涎、运动功能减退、肌肉强直、震颤等)和激越等，多数发生于早期治疗阶段。一项汇总分析对比鲁拉西酮(n=1 004)与安慰剂(n=455)治疗精神分裂症患者时出现的常见不良反应，结果显示，鲁拉西酮最常见的不良反应是静坐不能(15%)、恶心(12%)、镇静(12%)、嗜睡(11%)、帕金森综合征(11%)、失眠(8%)、兴奋(6%)、焦虑(6%)和肌张力障碍(5%)，其中静坐不能和嗜睡的发生率与剂量相关[27]。除了剂量，服药时间可能与不良反应有关。有分析显示，相比随早餐服用，随晚餐服用的静坐不能发生率可能更低。

4 鲁拉西酮在特殊人群中的应用

对于轻度或中重度肝功能损害的患者，口服鲁拉西酮20 mg/d时，AUC分别增加1.5、1.7和3倍，肾功能损害的患者Cmax和AUC值分别增加1.5～2倍。因此，对于中度肝功能损害患者、中度和重度肾功能损害患者，鲁拉西酮初始剂量推荐为20 mg/d，最大剂量均不应超过80 mg/d，对于重度肝功能损害患者，初始剂量推荐为20 mg/d，最大剂量均不应超过40 mg/d[28]。对于年龄在65～85岁的精神病患者，鲁拉西酮20 mg/d的血药浓度类似于年轻患者，因此老年患者无需调整剂量[28]。针对青少年精神分裂症患者和儿童青少年双相I型抑郁症患者的研究结果显示，患者对40 mg/d、80 mg/d及20～80 mg/d的剂量耐受性良好，对体质量和代谢参数的影响小，与成人结果一致[29-30]。此外，不同性别或种族对鲁拉西酮药代动力学变化(Cmax和AUC)无影响，基于年龄、性别或种族背景均无需调整剂量，吸烟患者也不需调整剂量[31]。

5 总结和展望

鲁拉西酮是一种有效、安全且耐受性良好的新型非典型抗精神病药，与多巴胺D2、5-HT2A、5-HT7、5-HT1A和α2C肾上腺素受体均有较高的亲和力。与其他非典型抗精神病药相比，鲁拉西酮较少引起体质量增加、糖脂代谢异常、催乳素升高及QTc间期延长；在改善精神病性症状、双相障碍I型抑郁发作以及减少不良反应方面具有明显的优势。此外，在改善精神分裂症患者和双相障碍患者的认知功能、抑郁情绪、生活质量等方面具有独特的优势，为精神分裂症患者和双相障碍患者提供了多一种选择。