艾司氯胺酮在剖宫产中的应用及研究进展

杨世杰 刘树杰 曹芮 闫玉荣

滨州医学院附属医院麻醉科，滨州 256600

氯胺酮为N-甲基-天冬氨酸（N-methyl-D，NMDA）受体的拮抗剂，作为一种全身麻醉药，因其通过耦联G蛋白对阿片类受体有拮抗作用，因此有镇痛作用。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋光学异构体，其药效是消旋混合物的2 倍、左氯胺酮的4倍，且不良反应少［1-2］。在我国上市以后，其在剖宫产中的应用受到广泛重视。现对艾司氯胺酮在剖宫产中的应用研究进展综述如下。

艾司氯胺酮的作用机制

艾司氯胺酮为高度脂溶性药物，能够快速透过血脑屏障进入脑内，静脉注射30 s 内起效，肌内注射1～5 min 起效，且消除率快，主要经肝内代谢。这些药理特点与消旋氯胺酮相似，因其对NMDA 受体、阿片类受体、单胺类受体、钠离子通道、钙离子通道等在内的多种受体的作用，从而发挥镇静、镇痛作用［3］。

艾司氯胺酮在剖宫产中的应用

1、在全身麻醉剖宫产中的应用

氯胺酮应用常见的并发症影响包括镇静和分裂感、头晕、眩晕、恶心、焦虑、嗜睡、感觉迟钝、呕吐、膀胱炎和下尿路症状，以及血压升高（在1～2 h以内）；不太常见但可能严重的不良事件包括自杀意念和行为、严重分离综合征、间质性膀胱炎和胚胎-胎儿毒性。艾司氯胺酮的麻醉强度是消旋氯胺酮的2倍，相比后者仅需一半剂量就能达到相同的麻醉效果。由于氯胺酮的不良反应呈剂量相关性，因此效价更高的艾司氯胺酮能减少麻醉不良反应的发生。静脉用药的诱导剂量为0.5～1.0 mg/kg，维持剂量为0.5～3.0 mg/（kg·h）。周敏［4］研究全身麻醉剖宫产术的患者，试验组麻醉诱导给予0.6 mg/kg 艾司氯胺酮、2 mg/kg 丙泊酚、0.15 mg/kg 顺阿曲库铵，对照组麻醉诱导使用0.5 μg/kg 芬太尼、2 mg/kg 丙泊酚、0.15 mg/kg顺阿曲库铵；与对照组相比，试验组出生1 min及5 min 新生儿Apgar 评分明显优于对照组。徐敏杰［5］研究艾司氯胺酮在产科紧急剖宫产全身麻醉下如胎盘早剥、脐带脱垂、先兆子宫破裂的患者，试验组麻醉诱导给予顺阿曲库铵0.2 mg/kg、艾司氯胺酮1.0 mg/kg，对照组诱导使用舒芬太尼0.4 μg/kg、丙泊酚2.0 mg/kg、顺阿曲库铵0.2 mg/kg；结果同样观察到试验组新生儿出生后1、5、10 min 新生儿Apgar评分显著高于对照组，且麻醉前、切皮即刻、胎儿娩出时刻产妇心率、平均动脉压方面无显著差异，说明艾司氯胺酮诱导与传统诱导方案相比麻醉效果好且对新生儿的影响小。这可能是由于艾司氯胺酮对NMDA 受体的亲和力远大于阿片受体，前者是后者的10～20倍［6］，因此艾司氯胺酮通过阿片受体产生的镇痛作用有限。在达到相同麻醉效果时，艾司氯胺酮对呼吸的抑制较轻。

2、辅助用药在椎管内阻滞剖宫产中的应用

一项关于剖宫产患者镇痛的双盲试验发现艾司氯胺酮作为局部麻醉药的佐剂添加后可使局部麻醉药起效时间缩短，镇痛效果增强，提示艾司氯胺酮可直接作用于神经纤维发挥局部麻醉和镇痛作用，但并不会延长局部麻醉药的作用时间［7］。陶应军等［8］将64 例剖宫产产妇分为两组，结果表明在胎儿娩出后静脉注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg 术后第2、5 天的疼痛评分和术后第5 天的睡眠评分明显低于对照组（给予等量0.9%氯化钠溶液），且恶心、呕吐、头痛、谵妄等不良反应发生率无明显差异。研究表明剖宫产术中给予艾司氯胺酮对包括母乳喂养等母婴之间的互动无不利影响。Suppa等［9］选取蛛网膜下腔麻醉（0.5%高压布比瓦卡因8～10 mg 和5 μg 舒芬太尼）下进行择期重复剖宫产手术的女性，在胎儿娩出10 min 后S-氯胺酮组（28 例）的患者接受静脉注射咪达唑仑0.02 mg/kg 和S-氯胺酮0.5 mg/kg im，随后静脉注射2 μg/（kg·min）艾司氯胺酮，连续输注12 h，对照组（28 例）接受安慰剂；术后给予扑热息痛和静脉吗啡患者自控镇痛；纤维丝测痛仪用于评估前臂内侧和T10～T11 皮节（假定为痛觉过敏区域）的痛阈，发现艾司氯胺酮在手术后4～<8 h、8～<12 h 和12～24 h 减少吗啡消耗（总计31%），即使艾司氯胺酮作用时间结束依然具有上述作用，这表明它具有抗痛觉过敏作用；分娩后1 h，在艾司氯胺酮组中观察到轻微的不良反应，所有不良反应都被评为轻微，没有严重的不良事件；组间疼痛阈值差异无统计学意义（P>0.05）；艾司氯胺酮患者在T10 皮节表现出降低疼痛敏感性的趋势；这可能是由于NMDA 活性药物（如S-氯胺酮）减弱中枢敏化作用；3年后，患者残留疼痛、感觉不适症状或母乳喂养持续时间差异均无统计学意义（均P>0.05）。另一项研究比较了接受剖腹产手术的妇女接受安慰剂或艾司氯胺酮肌内注射0.5 mg/kg，随后持续输注2 μg（kg·min），持续12 h；这个低剂量用于加强镇痛和减少残余疼痛，而不是提供麻醉；所有产妇都接受椎管内布比卡因8～10 mg、舒芬太尼5 μg 镇痛，咪达唑仑0.02 mg/kg 在注射艾司氯胺酮或安慰剂之前进行静脉注射；术后，患者接受控制静脉注射吗啡24 h，随后给予扑热息痛，酮咯酸口服和单剂量昂丹司琼需要时静脉注射8 mg；在纳入研究的56 例患者中（每组28 例），每组13 例产后3 年联系；接受安慰剂的患者母乳喂养平均为10.5 个月，接受艾司氯胺酮的患者母乳喂养平均为8.0 个月；然而，差异无统计学意义（P>0.05）［10］。在剖腹产手术中接受利多卡因和布比卡因硬膜外镇痛的4 位母亲也接受了这种治疗，艾司氯胺酮和咪达唑仑全身麻醉（剂量未说明）；婴儿们母乳喂养或用奶瓶喝他们母亲的母乳；婴儿无不良反应报告［11］。这表明艾司氯胺酮在椎管内阻滞剖宫产术中应用可明显缓解术后疼痛且对新生儿无明显不良反应，且产后对母乳喂养等母婴之间互动无不良影响，对母乳喂养持续时间无明显影响，但艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂用作抗抑郁药还没有在母乳喂养期间被研究过。最少的数据表明单剂量静脉注射在剖腹产中使用艾司氯胺酮或氯胺酮可能不会影响母乳喂养的婴儿或哺乳。在获得更多数据之前，应避免在母乳喂养期间反复使用艾司氯胺酮鼻喷雾剂。

3、自控静脉镇痛（PCIA）在剖宫产术后的应用

PCIA 可以有效减少术后疼痛，且应用简单，安全性高，近年来在临床广泛应用。产后抑郁症（PPD）是一种常见的心理社会疾病，会对母亲、新生儿和家庭的生活质量产生不利影响［12］。研究表明PPD 在中国的发病率为1.0%～52.1%［13-14］。严重抑郁症与成年女性生活中的任何其他时间相比，分娩后需要住院的可能性更大［15］，因为分娩是躁狂和精神病的强大触发因素。此外，分娩后出现这些疾病会大大增加自杀风险，而自杀是导致孕产妇死亡的主要原因［16］。因此，减少产褥期妇女PPD 的发生至关重要。艾司氯胺酮是2019 年美国食品药品监督管理局批准的治疗抑郁症的药物。国外大量研究支持艾司氯胺酮喷鼻剂作为抑郁症患者的快速作用的抗抑郁药具有效性和安全性，但一项meta分析表明静脉注射艾司氯胺酮相比于鼻内艾司氯胺酮治疗抑郁症更有效［17］。Han 等［18］将275 例经产妇分为C组和S 组，所有产妇均在L3～L4 或L2～L3 进行脊髓麻醉，并在手术后接受PCIA。麻醉医生每5 s 给予1 ml 麻醉剂溶液（2 ml 1%罗哌卡因+1 ml 10%葡萄糖），以在T4～T6 达到最高水平的感觉阻滞。手术结束时，所有患者均接受非甾体抗炎药（2.0 g 丙乙酰氨基酚静注）和超声引导下腹横肌平面阻滞超前镇痛。PCIA 包括对照组（C 组）舒芬太尼2 μg/kg+托烷司琼10 mg 和S-氯胺酮组（S 组）舒芬太尼2 μg/kg+托烷司琼10 mg+S-氯胺酮0.5 mg/kg，总体积100 ml；所有患者均接受持续输注（基础速率为2 ml/h）和1 ml按需推注，锁定间隔为15 min；缝合皮肤切口后立即开始泵注，持续48 h；采用爱丁堡抑郁量表（EPDS）问卷来诊断产后抑郁，术后回访EPDS≥10分被认为产后抑郁症；结果表明术后第3 天和第14 天，S 组的抑郁症发生率显著降低；在剖宫产术后4、8、12 和24 h，S 组的疼痛视觉模拟量表（VAS）评分显著降低；两组之间的镇静程度量表（RSS）评分相似，除了产后24 h，且两组不良事件发生率相似。郭杰等［19］将168 例产妇随机分为3 组，S1 组舒芬太尼100 μg+昂丹司琼8 mg，S2 组舒芬太尼150 μg+昂丹司琼8 mg，S3 组舒芬太尼100 μg+艾司氯胺酮50 mg+昂丹司琼8 mg；结果S1 组术后VAS 评分高于术毕，且高于S2 组和S3 组，这可能与椎管麻醉后到达药物作用时间使麻醉平面消退有关；术后24 h，3 组VAS 评分均低于术毕，且术后4 h 与24 h，S3组均低于S1组和S2组；术后1周，S3组EPDS评分均低于S1组和S2 组；术后4 周，3 组EPDS 评分均高于术后1 周，但S3 组低于S1 组和S2 组，3 组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）；结果反映出艾司氯胺酮作为PCIA 的佐剂可显著降低剖宫产后14 d 内PPD 的发生率，分娩后48 h内缓解疼痛，不增加不良事件发生率，证明这种麻醉剂在PCIA 中改善PPD 的安全性和有效性。但也有研究显示艾司氯胺酮用于辅助阵痛没有任何优势。出现阴性结果的可能原因包括：非甾体抗炎药、地塞米松、局部麻醉药在围术期的使用已经发挥了很好的镇痛作用，或有超前镇痛作用的其他药物（如阿片类药物）的足量应用掩盖了艾司氯胺酮的作用；其次，艾司氯胺酮只作用于活化的NMDA 受体，短小手术的疼痛刺激时间短、强度低，不能活化NMDA 受体，无法启动中枢神经元的超敏反应［20］。

4、其他应用

Marhofer 等［21］将49 例疝气修补术的患儿随机分为3 组，全身麻醉后K1、K2 组分别骶管内注射艾司氯胺酮0.5 mg/kg、1.0 mg/kg，B 组骶管内注射0.25%布比卡因0.75 ml/kg+肾上腺素（1：2 000），结果B组和K2 组镇痛作用时间较K1组长，表明骶管内注射1.0 mg/kg艾司氯胺可达到与布比卡因相同的镇痛作用，提示艾司氯胺酮可直接作用于神经纤维发挥局部麻醉和镇痛作用，由于艾司氯胺酮注射液中无防腐剂，所以硬膜外及蛛网膜下腔给药较安全。对于术后急性疼痛，现临床常用阿片类药物治疗，但阿片类药物的长期应用会引起痛觉过敏、阿片类药物耐受等，从而导致阿片类药物用量增加，或达不到预期的治疗效果。多项临床研究表明，围术期静脉注射亚麻醉剂量的艾司氯胺酮，可显著减轻术后疼痛，延长镇痛时间，减少术后阿片类镇痛药的用量。

综上所述，艾司氯胺酮不管术前、术中及术后在剖宫产中应用都有较好的麻醉效果，能够改善产妇术后情绪，且不良反应较少。其全身麻醉作用主要是通过拮抗NMDA 受体对疼痛状态下中枢神经敏感性的诱导和维持而实现，其镇痛作用除对NMDA 受体的拮抗作用外，可能与拮抗阿片受体中的μ 受体有关，但因阿片受体拮抗起到的镇痛作用较为有限。其改善术后情绪的作用可能是通过增加单胺释放或抑制突触前单胺再摄取从而增加大脑单胺化合物水平有关。因此艾司氯胺酮在剖宫产围术期的麻醉、镇痛及预防PDD 有很好的应用前景，相信艾司氯胺酮定能在临床上发挥更大的作用。