静脉血栓栓塞异常子宫出血药物治疗的研究进展

蒋清雅，翟彬鑫，倪观太

(皖南医学院第一附属医院(弋矶山医院)妇产科，安徽 芜湖 241001)

AUB是女性常见的疾病，尤其在青少年中更为常见。在这个年龄段的患者中，最常见导致AUB的病因是下丘脑-垂体-卵巢轴尚未成熟，进而导致卵巢无排卵[1]。而潜在的遗传或获得性血液疾病，则会导致这个年龄段患者的激素失衡进一步加重，进而增加了AUB的发病率，但作为AUB的病因之一，血液系统疾病在诊断时往往被临床工作者所忽略。静脉血栓栓塞患者治疗时使用的口服抗凝剂会导致AUB的发生或加重，同时，按照目前大多数认知，使用激素治疗AUB时会导致静脉血栓栓塞的风险增加。尽管成年女性在AUB与血液疾病的临床调查和管理方面取得了一定的进展，但目前仍有许多空白迫切需要研究，本文就以近年来相关文献对AUB和VTE在药物治疗上的研究进展做一综述，并提出切实可行的建议。

1 AUB和VTE的相关性

AUB的定义为正常月经周期中任何干扰生活质量的感知变化，这些变化包括规律性、频率、持续时间或流量的变化。2011年国际妇产科联盟(FIGO)创立了AUB病因的PALM-COEIN分类体系，其分类中因排卵功能障碍引起的AUB最为常见[2]，可见于青春期及育龄期妇女，因结构因素导致的AUB多见于育龄期及围绝经期妇女。而血液系统疾病是一个非常重要且易被忽视的可导致AUB的因素，有高达20%的月经大出血青少年随后被发现有血液系统疾病[3]。目前临床治疗AUB多以复方口服避孕药(COCs)、雌孕激素序贯疗法、雌激素、孕激素等激素类药物治疗为主[4]，COCs的主要副作用有恶心、呕吐、水肿、体重增加等，严重的并发症在于心脑血管血栓、肿瘤等方面。有报道指出雌激素会以剂量依赖性的方式将静脉血栓栓塞的风险增加2倍至4倍，且育龄妇女比同龄男性患VTE的风险更高，可能是由于在这个阶段中使用的激素避孕药以及怀孕造成的。与第一、二代孕激素(如孕酮、去孕酮和左炔诺孕酮)相比，第三代的孕激素(合成孕激素如去孕酮、去孕酮和孕酮)也会增加VTE风险[5]，而AUB则是绝经前妇女急性静脉血栓栓塞患者抗凝治疗的常见并发症。正因为VTE与AUB的治疗相矛盾，导致目前对两者的诊疗方案没有统一的标准，甚至相关国际权威组织在个别问题的观点都有差异。即使有众多学者已经通过各种临床研究得出了相关数据，提示我们以往的观点存在一定的误区，但是目前主流观念依然无法撼动。因此，如何制定一个权威统一的治疗方案仍是目前的重点和需要完善的地方。

2 药物治疗的争议及进展

2.1 AUB患者口服抗凝剂治疗VTE的相关风险及争议直接口服抗凝剂(DOACs)被认为是治疗VTE的一线药物，子宫内膜的止血是一个受到严格调控的多因素过程，尤其容易受到凝血变化的影响。研究表明，异常阴道出血是口服DOACs妇女的常见并发症，影响20%至40%的所有接受过治疗的妇女，因此在治疗急性静脉血栓栓塞的育龄妇女时，应考虑不同DOACs药物的子宫出血情况，特别是有AUB风险的妇女。与传统的低分子肝素(LMWH)/维生素K拮抗剂(VKA)相比，DOACs有以下优点：(1)治疗窗宽，不需要进行凝血监测；(2)有限的食物和药物相互作用；(3)出血风险与华法林相当或更低。尽管目前都认为DOACs与VKA相比具有较低的颅内出血风险，但在胃肠道出血方面有所不同，具体来说，利伐沙班、依多沙班和150 mg剂量比达比加群与VKA相比，会增加胃肠道出血的风险，而阿哌沙班和110 mg剂量的达比加群与VKA相比，并不会增加胃肠道出血的风险，因此，为正确的人群选择正确的DOACs是一项越来越被重视的观点，尤其是正在接受抗凝治疗的AUB患者这一类人群中。

但正是由于DOACs在VTE患者中的广泛应用，出现了相关新发AUB的报道，来源于抗凝治疗的AUB主要包括经期大出血(HMB)、经期间出血、经期延长出血或绝经后出血。既往有研究发现口服抗凝剂会使妇女月经平均持续时间增加，且口服抗凝剂治疗后月经过多的病例数明显增加。Beyer-Westendorf[6]等人的一项大型的前瞻性队列研究中报告了178名育龄妇女在使用DOACs时AUB的发生率，调查在VTE和房颤患者中使用口服抗凝药的情况，其中23名妇女参与了利伐沙班、阿哌沙班和埃多沙班的VTE试验，结果表明在使用利伐沙班治疗VTE的育龄妇女中，AUB是常见的并发症。同样，Ferreira[7]等人对128名接受利伐沙班治疗的16至55岁女性患者进行了回顾性队列分析，发现HMB的发生率为20%。Kline[8]等进行了一项横断面研究，调查了静脉血栓栓塞患者在使用利伐沙班治疗的结局。结果也说明HMB是治疗后最常见的不良事件，总共有113名女性被纳入，大多数为深静脉血栓患者(66%)。尽管这些患者的中位年龄为47岁，且有很大比例的女性已经绝经，但还是有15%的女性在接受利伐沙班治疗后发生了HMB。因使用利伐沙班治疗易出现AUB，有的学者开始研究讨论利伐沙班与阿哌沙班在治疗VTE上的效果分析。如Myers[9]等人报道了在英国接受DOACs治疗的139名年龄小于55岁的白种女性患者中HMB的发生率，在接受利伐沙班治疗的96名女性中，24名患者(25%)出现AUB，在43例服用阿哌沙班的妇女中，只有4例(9.3%)出现AUB，在24名接受利伐沙班治疗的HMB患者中，11人(39%)中断了治疗，7名患者改用阿哌沙班，其中5人AUB症状消失。Brekelmans[10]等人报道了使用阿哌沙班和依诺肝素/VKA导致AUB的发生率的研究，结果显示尽管使用阿哌沙班和依诺肝素/华法林的患者之间阴道出血事件的绝对数量相当，但接受阿哌沙班治疗的妇女阴道出血的相对发生率较高。共有1128例患者使用阿哌沙班治疗，其中有28例患者发生临床相关的出血症状，而只有1例患者发生大出血。

同样也有比较利伐沙班与依诺肝素及VKA在治疗VTE上的相关分析。如在Martinelli[11]的一项里程碑式的研究中，有1888例妇女患有急性静脉血栓栓塞且未行子宫切除术，使用利伐沙班后AUB发病率为30%，是依诺肝素/VKA的两倍多，此外，有19例利伐沙班治疗的患者因子宫出血导致输血，而只有3例依诺肝素/VKA治疗的患者输血。De Crem[12]等人介绍了104名年龄在23岁至49岁之间的妇女使用利伐沙班和VKA导致AUB的分析，在参与者中，52人接受了利伐沙班治疗，52人接受了VKA治疗，结果表明接受利伐沙班治疗的女性与接受VKA治疗的女性相比，出现月经出血延长的比例更高。Bryk[13]等人研究了128名VTE患者，利伐沙班使用者的HMB发生率是VKA使用者的两倍多，文章还指出，HMB在利伐沙班治疗期间增加了VTE复发的风险，因为24%接受利伐沙班治疗的妇女因出现HMB而中断了抗凝治疗，这可能解释了VTE复发的高风险，尤其HMB导致急性静脉血栓栓塞的妇女过早停止抗凝治疗。Klok[14]最近的一项系统性综述强调，抗凝剂量减少或在抗凝期间暂时停止控制AUB与VTE复发的风险更大有关。Bryk的研究在很大程度上说明VKA的在导致AUB上的风险是低于利伐沙班的。

上述众多研究告诉我们正确的使用抗凝剂可以最大限度地降低AUB的发病率，这样不仅可以提高患者的生活质量，还可以在一定程度上有助于预防VTE复发。

2.2 VTE患者口服激素药物治疗AUB的相关风险及争议治疗急性静脉血栓栓塞妇女的AUB可能是极具挑战性的，因为治疗方案的选择有限，且在各自人群中每种药物的使用都存在一定的争议，目前尚未有统一意见。在AUB患者中，抗纤溶药物会降低HMB患者子宫内膜组织中的纤溶活性，氨基己酸(Amicar)和氨甲环酸都是确认的安全且有效的药物，其都可以减少女性HMB和月经流量进而改善患者生活质量，但是在急性血栓性疾病的治疗中，同使用雌激素一样，氨甲环酸治疗的是有争议的，氨甲环酸并没有避孕效果，这一点往往也是AUB患者所希望的。在诊断出静脉血栓栓塞后是否立即停止激素治疗在国际上也是有一定的争议：如2010年世界卫生组织的一份出版物中指出，已口服抗凝药物的VTE患者不应使用含有雌激素的口服避孕药[15]，而国际血栓形成和止血学会科学和标准化委员会在一份指导文件中建议：在选定的病人中可以继续使用激素治疗AUB，但在激素治疗期间应继续使用抗凝剂。这项建议的前提是抗凝效果超过雌激素的促血栓潜能[16]。同样来自Martinelli[11]的数据显示口服抗凝治疗的VTE患者可以使用雌激素或黄体酮激素治疗来控制月经出血，而不会增加复发血栓栓塞的风险。他分析了60岁以下的1737名未切除子宫的妇女，分别使用低分子肝素、维生素K拮抗剂或直接口服抗凝剂，继续激素治疗导致VTE发病的风险，结果显示在使用激素治疗(每年3.7%)和不使用激素治疗(每年4.7%)的患者中，即使在调整了年龄、之前的激素治疗、指定的抗凝治疗和癌症基线检查后，VTE发生率也相似。此外，服用雌激素和孕激素的妇女之间VTE的发病率没有差异，这说明患者在抗凝治疗期间可以继续使用她选择的激素类型来治疗AUB。Cohen[17]也指出AUB的治疗和预防措施是IUD、使用联合口服避孕药或在月经期间使用氨甲环酸，这些治疗措施都不会导致在抗凝剂期间VTE风险的增加。这些研究结果否定了上文中提到的世卫组织的指导方针，反而支持了国际血栓形成和止血学会的建议。Martinelli用一份极具说服力的数据告诉我们雌激素和孕激素并不是VTE患者的禁忌，但是就目前我们所公认的观点，大多数临床工作者对于有血栓风险的患者使用雌孕激素还是持谨慎态度，告诉我们将来仍要有更多更细致的研究来确证两者的相关风险。

2.3 其他治疗方案近几年,左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)即曼月乐在临床中得到广泛应用，其主要成份为左炔诺孕酮，每个环含有左炔诺孕酮52 mg，被放置于宫腔内可维持5年有效，体内溶解速率开始时约为20 μg/24 h，5年后约降为10 μg/24 h。左炔诺孕酮在5年时间内的平均溶解速率约为14 μg/24 h。曼月乐对月经量过多的治疗效果明显优于氨甲环酸与米非司酮等口服药物，并且能够缩短患者出血时间，产生的不良反应几率更低，同时能够缓解痛经[18]。目前没有相关文献指出使用曼月乐会增加VTE的风险，但陈韶慧[19]报道了1例植入曼月乐后出现反复下肢浅静脉血栓的案例，但目前大多数研究表明左炔诺孕酮宫内节育系统不增加VTE的风险，反而会大大降低VTE的风险。促性腺激素释放激素(GnRH)也称促黄体化激素释放激素，是一种下丘脑神经肽。垂体分泌的FSH和LH主要受到GnRH的控制[20]。近年来，GnRH类似物也广泛应用于临床，GnRH激动剂如戈舍瑞林被用于治疗生育问题(IVF-ET)或激素依赖性癌症，如卵巢癌。在患有VTE的AUB患者中，也可使用GnRH激动剂来认为制造“闭经”，改善出血症状，目前也并无相关研究证明两者的禁忌关系，有待后续进一步的研究。

3 总结与展望

AUB和VTE患者的临床管理是一项巨大的挑战，严重的AUB会极大地影响妇女的生活质量，并可能导致VTE治疗的不足甚至中断，从而增加VTE复发的风险。因此，为了最大程度地提高绝经前妇女VTE患者抗凝治疗的疗效和安全性，控制甚至治愈AUB的意义显得非常重要。从目前的随机临床试验与研究中获得的数据表明不同的DOACs对子宫出血的影响有明显差异。证据显示与VKA相比，利伐沙班治疗VTE导致AUB的风险更高，然而，阿哌沙班和VKA之间似乎没有差别，而利伐沙班的使用与异常子宫出血率增加相关的发现需要进一步的机理探索。因此临床医生在治疗患有VTE的育龄妇女时，应考虑不同类型妇科疾病的月经出血情况，进而采用不同的药物治疗，从目前的相关文献及研究来看，VTE患者使用阿哌沙班和VKA治疗VTE在引起AUB方面的风险更小，当然，更多更细致的研究仍有待进行。

同样的，如果妇女在抗凝期间出现了AUB相关症状，重新评估所使用的抗凝剂并且使用最安全的治疗AUB的药物是非常重要的。虽然目前大部分医生对于VTE患者使用激素治疗AUB非常谨慎，但从相关研究中没有迹象表明使用含雌激素或仅含孕激素治疗与接受抗凝治疗的绝经前或绝经后妇女复发VTE的风险增加相关，激素类药物可以在不损害DOACs疗效的情况下最大限度地降低AUB风险，即使这一检查结果与世卫组织提出的方针相违背。这也提示我们尽管在成年女性AUB和血液疾病的临床调查和管理方面取得了进展，但仍有许多矛盾及争议点需要进行更加全面且深入的探讨，这些方面的空白迫切需要未来的研究，并应在未来通过多中心合作研究来填补。