慢性心力衰竭伴疼痛的研究进展

秦晓磊，杨骄霞，王晨彤，张 洁

(牡丹江医学院1.研究生处；2.附属红旗医院心血管内一科，黑龙江 牡丹江 157011)

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF)是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，死亡率和再住院率居高不下[1]。疼痛是具有感觉、情绪、认知和社会层面的实际或潜在组织损伤所引起的痛苦体验[2]。近年来，多个研究表明疼痛普遍发生于CHF患者中[3-6]。疼痛可造成患者失眠[7]、焦虑、抑郁[8]，增加患者的症状负担，直接或间接降低患者生存质量。伴有疼痛的CHF患者，再住院率、全因病死率及心血管死亡率都较普通CHF患者高[9]。临床上，人们往往善于神经激素调节、容量管理以及呼吸困难的治疗，疼痛问题却没有被充分认识和治疗。因此，本文就CHF伴疼痛问题进行综述，希望提高临床对这一问题的重视。

1 疼痛的发生率和常见部位

多个研究已经证实疼痛可普遍发生于CHF患者中，疼痛可出现在身体的任何部位，并且往往是多个部位的疼痛，疼痛的常见部位有颈部、背部、肩部、胸部、四肢、关节[10-12]。Geobel[10]等人发现，55%的CHF患者出现过疼痛，37%出现过中度至重度疼痛，Pantilat[11]等人调查了104名纽约心功能II～IV级的CHF患者，其中48%的患者在过去1周出现过疼痛。随着心功能恶化，疼痛的发生率也随之升高。研究发现，晚期CHF患者最常见的三个症状分别是呼吸困难、疼痛和乏力[13-14]。Goodlin等人发现，晚期CHF患者疼痛的发生率为85%，疼痛最常见的部位是小腿，其次是腰部和膝盖。当CHF患者同时合并抑郁时，疼痛的发生率可高达98%，最常见的疼痛部位是背部，其次为臀部和小腿，一些普通CHF患者不常见的部位，在CHF伴有抑郁的患者中也常出现疼痛[12]。虽然CHF的最常见原因是缺血性心肌病，但胸痛只见于30%的CHF患者，Clark[15]等人发现，即使患有缺血性心肌病，收缩性心衰患者也很少出现胸痛，而这可能预示着不良的预后。

2 疼痛对CHF患者的影响

2.1 对生活质量的影响生活质量(Quality of Life, QOL)是一个多维概念，受多种因素影响。疼痛可以直接或间接影响患者QOL。疼痛会限制患者日常活动、行走、日常工作[16]，疼痛可导致患者精神错乱、认知能力下降、身体机能下降[17]、焦虑、抑郁、失眠等，这些会直接降低患者QOL。当CHF患者同时存在疼痛、焦虑或抑郁时，进一步增加了患者的症状数量和症状负担；疼痛会导致一些患者服药依从性下降，自我管理能力下降[18]，从而进一步加重患者病情，同时，疼痛会影响患者影响家庭、社会关系[19]，这些都会间接降低患者QOL。

2.2 对预后的影响干倩等人发现，有中到重度疼痛的CHF患者，全因死亡率、心血管相关死亡率以及因心肌梗死、心功能恶化、中风导致的再住院率较无痛和轻度疼痛者高，且住院时间也较无痛和轻度疼痛者长。此外，干倩等人发现疼痛是主要不良心血管事件的独立预测因子。疼痛会使交感神经兴奋性增强，患者血中去甲肾上腺素(NE)水平升高。NE作用于心肌β1肾上腺素能受体，增强心肌收缩力并提高心率，从而提高心排血量。但同时周围血管收缩，心脏后负荷增加及心率加快，均使心肌耗氧增加。NE同时还对心肌有直接毒性作用，促使心肌细胞凋亡，参与心室重塑的病理过程。此外，交感神经兴奋还可使心肌应激性增强而有促心律失常作用[20]。疼痛应激可导致血小板黏附能力增强、纤溶系统活性下降，使机体处于高凝状态。疼痛感可限制病人的活动，使患者的血流变得更慢、血液黏稠度增加，极易发生静脉血栓，本来就有心脑血管疾病的患者则更容易因此出现意外。有限的研究显示，约30%的CHF患者伴有胸痛，胸痛与CHF患者的不良预后有关。Letterman[21]等人发现，伴有胸痛的CHF患者住院时间更长，死亡率更高，需要更高强度的护理水平。

3 疼痛的来源

在CHF患者中，一部分疼痛可能与心脏病本身或与CHF相关的治疗有关：(1)心绞痛：CHF最常见的病因是缺血性心肌病，研究发现，30%的CHF患者存在心绞痛。(2)组织器官缺血：由于心功能下降导致的水肿以及淤血和心输出量不足导致的器官缺血可能是疼痛的来源。(3)慢性炎症：CHF伴随着慢性炎症反应，炎症因子浓度随着心功能恶化而增加[22-23]，在背根神经节中，炎症因子不但参与疼痛的形成，还会导致疼痛表达上调。其中，TNF-α是一种重要的炎症因子，参与疼痛的形成。干倩发现，伴有疼痛的CHF患者，血清TNF-α浓度明显高于没有疼痛的患者。TNF-α刺激其他炎症因子的级联释放，如IL-1β、IL-6、IL-8，促进炎性介质前列腺素E2和交感胺的释放，直接导致痛觉过敏[24-25]。此外TNF-α通过活化TNFR-1，增加痛觉感受器对前列腺素E2和多巴胺的敏感性[26]。(4)药物作用：CHF患者常合并许多其他疾病，很大程度上增加了患者的药物负担，这些药物的副作用以及药物之间的相互作用可能是患者疼痛的来源。以往的研究显示，疼痛的发生和年龄及合并其他疾病的数量有明显的相关性，约80%的CHF患者是老年人[27]，随着年龄的增长，患者发生其他慢性疾病的风险也随之增加，CHF合并的其他疾病可能是疼痛的来源。

4 CHF患者疼痛的影响因素

CHF患者的疼痛受生理(健康状况、症状数量、症状频率、功能状态)、心理(焦虑、抑郁)、社会(家庭和社会关系)、精神等多种因素影响。伴有疼痛的CHF患者多为女性，合并症多，射血分数低，NYHA心功能分级高，6分钟步行实验距离短，服用药物种类多。女性CHF患者更可能报告更高程度的疼痛，也更易受到疼痛对日常活动、日常生活及工作的干扰，这可能的原因是女性对疼痛较男性更为敏感，因此,在临床上应该更加关注女性患者的疼痛体验。最近有研究发现，CHF患者疼痛的发生和睡眠特征有关，包括睡眠时间长、睡眠质量差、失眠、使用安眠药、贪睡、频繁打盹、困倦等。

5 CHF患者疼痛的药物治疗

药物是疼痛最基本，最常用的首选治疗方法。常用于疼痛治疗的药物有非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、曲马多、阿片类药物、抗抑郁药、抗惊厥药、外用制剂等。

5.1 非甾体抗炎药(NSAIDs)NSAIDs是常用的解热、镇痛药物，不但有解热、镇痛效果，还具有抗炎、抗风湿作用。NSAIDs高浓度时几乎完全抑制体内某些器官或部位(炎症组织、胃壁、肾)的环氧化酶，会引起胃溃疡、胃出血、水和钠潴留。另外，心血管风险是所有 NSAIDs 的类效应 ,对长期使用大剂量NSAIDs的荟萃分析发现，所有这些药物都在一定程度上增加了冠心病和血栓性心血管事件的风险，因此，非甾体抗炎药不推荐用于CHF患者的镇痛治疗[28-30]。

5.2 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚通过抑制前列腺素等的合成，提高痛欲而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药。对乙酰氨基酚的不良反应少，不损伤胃粘膜，对血小板功能也不产生影响，有解热、镇痛作用，无抗炎作用，对轻、中度疼痛有效，也可与阿片类药物合用增强镇痛作用，可以减少阿片类药物的剂量。对乙酰氨基酚剂量过大及长期使用会导致肝、肾损害，用于CHF患者应注意患者有无肝病或病毒性肝炎、肾功能不全，同时不宜剂量过大或长期使用，以免造成血液系统或肝肾损害[31-32]。

5.3 阿片类药物阿片类药物通过作用于外周和中枢神经的阿片受体发挥镇痛作用，用于治疗中至重度疼痛，按其药效强弱可分为弱阿片类和强阿片类，前者包括二氢可待因、可待因、右丙氧酚等，后者包括吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮、氢可酮、羟考酮、哌替啶、丁丙喏啡等，阿片类药物的不良反应有头晕、恶心、呕吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制等，除便秘以外，其他不良反应大多是可耐受的，长期使用阿片类药物需要通过饮食及药物预防便秘的发生。阿片类药物是否应该用于非癌痛的治疗，这是一个长期争议的问题，其中最大的障碍是成瘾问题。一种新观点认为，没有疼痛的人应用阿片类药物目的在于寻求欣快感，用药后很容易成瘾；有疼痛者应用阿片类药物目的在于减轻痛苦，则不会或不易产生药物成瘾。阿片类药物有效剂量的个体化差异很大，应针对不同患者进行个体化治疗。在需要停药时，应该逐渐减量。如果需要长期服用阿片类药物，缓释制剂、控释制剂效果要优于短效的普通片剂，选用血药浓度保持恒定水平的阿片类药物不易导致成瘾[33-34]。

5.4 曲马多曲马多为人工合成的非阿片类中枢性强效镇痛药，与阿片受体有很弱的亲和力，镇痛效果有剂量依赖性，同时可减轻疼痛带来的焦虑和抑郁。曲马多缓释片和阿片类药物疗效类似，镇痛强度为吗啡的1/8～1/10，但副反应和人体耐药性更小，对于长期慢性疼痛的CHF患者，可酌情长期使用[35]。

5.5 抗惊厥药、抗抑郁药抗惊厥药、抗抑郁药属于辅助类镇痛药物，可以单独使用也可以与非阿片类或阿片类镇痛药共同使用。抗抑郁药为神经病理性疼痛的一线用药，可用于镇痛治疗的抗抑郁药有三环类抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂。其中，阿米替林(三环类抗抑郁药)具有心脏毒性，可能会导致心室异位搏动增加、直立性低血压、窦性心动过速、心肌缺血甚至心源性猝死，因此，不推荐用于CHF患者。用于疼痛治疗的抗惊厥药有加巴喷丁、普瑞巴林(钙通道调节剂)、卡马西平、奥卡西平(钠通道阻断剂)。加巴喷丁是治疗神经痛的一线用药，普瑞巴林主要用于治疗外周神经痛，镇痛效果优于加巴喷丁，安全性优于加巴喷丁。卡马西平是治疗三叉神经痛的一线用药，不良反应有过度镇静、共济失调、皮炎和再生障碍性贫血。奥卡西平的作用类似于卡马西平，有镇痛作用，副作用温和[36。

5.6 外用镇痛药包括外用 NSAIDs、外用辣椒碱、外用局麻药等，其中，外用利多卡因常作为带状疱疹相关神经痛的一线用药，常用剂型有利多卡因凝胶剂及贴剂。与口服途径相比，外用制剂直接用于病变部位，经皮肤渗透直达病变组织而发挥镇痛作用，具有起效快、局部浓度高、系统暴露量少从而全身不良反应少等优势。

5.7 CHF患者疼痛药物治疗建议轻、中度疼痛可选择对乙酰氨基酚，但不推荐长期使用，如果需要长期持续治疗，推荐使用曲马多。中、重度疼痛可根据实际情况使用曲马多或阿片类药物，同时可辅以对乙酰氨基酚、抗抑郁药(不推荐三环类抗抑郁药)或抗惊厥药。对于局部疼痛，优先使用局部镇痛剂可减轻患者药物负担，降低药物不良反应风险。神经病理性疼痛优先使用抗抑郁药和抗惊厥药，其中，三叉神经痛首选奥卡西平或卡马西平。带状疱疹相关神经痛首选局部使用利多卡因。

6 小结

疼痛在CHF患者中发生率高，从多个方面影响患者生活质量和预后，积极地镇痛治疗有望改善患者生活质量和预后。疼痛不是CHF的典型症状，临床医生往往更关注CHF的典型症状，如呼吸困难、水肿，而患者也可能认为自己的疼痛与心衰本身不相关，不向医生汇报，这就导致了部分患者的疼痛被忽视，因此，临床医生应对新入院的CHF患者常规进行疼痛评估。疼痛的病因复杂，受多种因素影响，加上CHF患者复杂的临床情况，为治疗带来很大难度。用于疼痛治疗的药物有很多，但目前的问题是：使用何种药物，在使CHF患者获益的同时，有更小的不良风险和副作用，这仍需要很多大规模的临床研究。