N-乙酰转移酶2慢乙酰化型异烟肼致抗结核药物性肝损伤1例

汪慧芳，赵心同，栾家杰，侯为顺

(皖南医学院第一附属医院弋矶山医院，安徽 芜湖 241000)

异烟肼为抗结核治疗主要药物之一，与利福平、吡嗪酰胺等联合用于结核病的治疗。异烟肼不良反应较为常见，如周围神经炎、纳差、皮疹、肝损害等，其中肝损害是异烟肼较为常见且严重的不良反应。一旦发生ATB-DILI，既要保障患者用药安全，又要兼顾治疗效果，如何个体化用药较难决策。本文回顾性分析异烟肼致抗结核药物性肝损伤病例1例，探讨NAT2基因多态性在指导结核个体化治疗和保障患者用药安全中的作用，以期为结核治疗提供参考。

1 病例资料

患者，女，25岁，因“咳嗽、胸痛伴胸闷1月余”入院。患者1月前无明显诱因下出现咳嗽、胸痛伴胸闷症状，爬楼梯时胸闷症状加重，无咳痰，发热等症状，就诊于当地医院，2020年11月21日行右侧胸腔穿刺引流置管术，2020年11月23日肝功能：谷丙转氨酶7 U/L正常，谷草转氨酶15 U/L正常。2020年11月27日胸水病理：镜检示纤维素性渗出，其内中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞及少量间皮细胞浸润，胸部高分辨率计算机断层扫描：右肺感染性病变，伴右侧胸腔积液，右侧胸膜增厚，拟诊断“结核性胸膜炎”。2020年11月30日患者签署抗结核知情同意后，给予利福平 0.45 g po qd，异烟肼 0.3 g po qd，乙胺丁醇 0.75 g po qd，吡嗪酰胺 0.5 g po tid抗结核治疗，同时辅以甘草酸二铵胶囊150 mg po tid预防性保肝治疗。患者服药后恶心呕吐明显，2020年12月7日肝功能：谷丙转氨酶96 U/L升高，谷草转氨酶216 U/L升高，总蛋白49.9 g/L降低，白蛋白27.5 g/L降低，考虑“药物性肝损害”，停用抗结核药物。为求进一步诊治，于2020年12月9日入住我院。

入院查体：体温36 ℃，脉搏94次/min，呼吸20次/min，血压116/88 mmHg。神清，精神可，全身皮肤粘膜未见黄染，浅表淋巴结未及肿大，颈软，气管居中，左肺呼吸音正常，右下肺呼吸音减弱，余正常。

既往无糖尿病、乙型肝炎等慢性疾病史，无药物及食物过敏史。

诊断：结核性胸膜炎；抗结核药物性肝损伤；低蛋白血症。

2020年12月9日入院第1天，患者纳差，肝功能：谷丙转氨酶368 U/L升高，谷草转氨酶177 U/L升高，总蛋白45.9 g/L降低，白蛋白26.4 g/L降低，考虑患者肝功能损害，营养不良，且与前期使用抗结核药物相关，故暂不予以有肝毒性的抗结核药物，暂予以硫酸阿米卡星0.4 g ivgtt qd、乙胺丁醇 0.75 g po qd抗结核治疗，异甘草酸镁150 mg ivgtt qd，还原型谷胱甘肽1.8 g ivgtt qd护肝治疗，人血白蛋白营养支持治疗。2020年12月11日入院第3 天，患者既往无慢性乙型肝炎等病史，预防性保肝治疗后仍出现ATB-DILI，考虑与N-乙酰转移酶2(N-acetyltransferase2，NAT2)基因多态性有关，遂进行“异烟肼用药指导的基因检测”。检测结果：NAT2*5(341 T>C)TT型，NAT2*6(590 G>A)AG型，NAT2*7(857 G>A)AG型。检测结论及个体化用药建议：该患者NAT2为慢乙酰化型，对异烟肼的代谢清除速率显著降低，体内异烟肼及其代谢产物乙酰肼的浓度显著增加，发生肝毒性的风险较高。建议给予50%常规剂量的异烟肼治疗，并进行预防性保肝治疗，根据治疗效果和肝毒性的发生情况，及时调整治疗方案。根据患者临床诊治过程和基因检测结果推测异烟肼导致该患者ATB-DILI可能性较大。

2020年12月14日入院第6天，患者一般情况可，复查肝功能：谷丙转氨酶113 U/L较前降低，谷草转氨酶19 U/L正常，总蛋白54.7 g/L较前升高，白蛋白34.1 g/L较前升高，继续保肝营养支持治疗。2020年12月17日入院第9天，患者一般情况可，考虑抗结核治疗需要，尝试逐一加用抗结核药物。根据基因检测结果，将异烟肼减量至0.1 g qd。2020年12月21日入院第13 天，患者一般情况可，复查肝功能：谷丙转氨酶18 U/L正常，谷草转氨酶18 U/L正常，白蛋白水平基本正常，提示减量以后异烟肼未出现肝毒性。患者经治疗后病情明显好转，病情稳定，予以办理出院，出院带药水飞蓟宾胶囊70 mg po tid，双环醇片25 mg po tid，盐酸乙胺丁醇胶囊0.75 g po qd，异烟肼片0.1 g po qd，嘱出院10 d门诊复查肝功能。

2020年12月31日患者门诊复诊，一般情况可，肝功能：谷丙转氨酶11 U/L正常，谷草转氨酶20 U/L正常。利福喷丁为利福霉素类抗结核药物据，研究表明利福喷丁与利福平对结核分枝杆菌均有较强的杀菌作用，但利福喷丁半衰期长，肝毒性等不良反应发生率相对较小，患者依从性较高[1]。故尝试加用利福喷丁胶囊0.45 g po biw，联合乙胺丁醇0.75 g po qd、异烟肼0.1 g po qd抗结核治疗，继续口服水飞蓟宾和双环醇预防性保肝治疗。2021年1月14日患者门诊复诊，一般情况可，肝功能：谷丙转氨酶34 U/L正常，谷草转氨酶33 U/L正常，继续口服利福喷丁、乙胺丁醇和异烟肼三联抗结核治疗，单用双环醇片25 mg po tid保肝治疗。2021年2月4日患者门诊复诊，一般情况可，肝功能正常，继续原方案抗结核和预防性保肝治疗。后期患者每月门诊复诊一次，至2021年5月26日，未再出现肝功能损伤等不良反应，结核病情控制稳定。

2 讨论

2.1 ATB-DILI的诊断及临床特征ATB-DILI是指在使用抗结核药物的过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程[2]。轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果。

ATB-DILI的诊断是排除性诊断，疑似发生ATB-DILI时，首选排除其他引起肝脏损伤的原因，然后进行用药因果关系的评估。确诊病例的诊断标准如下[2-3]：(1)有可能引起肝损伤的抗结核药物用药史，且发生时间与 DILI 发病规律一致，多数肝损伤发生在抗结核药物使用后5 d至2个月。(2)临床过程：停药后肝功能迅速恢复提示DILI的发生：肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8 d内下降>50%为高度提示，在30 d内下降≥50%为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或总胆红素峰值水平在180 d内下降≥50%为重要提示。(3)必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。(4)再次用药反应阳性：再次用药后出现肝功能损伤。符合上述诊断标准中第(1)、(2)和(3)项，或前3项中有2项符合，加上第(4)项，可确诊为ATBDILI。该患者符合第(1)、(2)、(3)项，因患者肝功能恢复后根据异烟肼基因检测结果将异烟肼减量至1/3，并预防性保肝处理，患者能够耐受，不符合第(4)项，因此该患者异烟肼所致ATB-DILI可能性大，尚不能确诊。

2.2 ATB-DILI的致敏药物及相关危险因素文献报道抗结核药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺等导致ATB-DILI的可能性较高；乙胺丁醇、左氧氟沙星、亚胺培南、克拉霉素、德拉马尼等导致ATB-DILI的可能性较低；链霉素、卷曲霉素、环丝氨酸、利奈唑胺等导致ATB-DILI的可能性极低[4-5]。

诸多危险因素与ATB-DILI的发生相关，如高龄、女性、营养不良、酗酒、HIV感染、乙肝病毒或丙肝病毒感染。此外，遗传因素在ATB-DILI的发生过程中也起着至关重要的作用[6]。

NAT2是一种肝细胞非微粒体酶，属于Ⅱ相解毒酶。异烟肼在体内的主要代谢方式为在肝脏与乙酰基结合而被灭活，乙酰化过程必须有NAT2参与[7]。异烟肼通过NAT2的乙酰化作用生成乙酰异烟肼，后者经酰胺酶水解为具有肝毒性的乙酰肼，乙酰肼一部分进一步水解为肼，一部分在NAT2酶的作用下生成无毒物质排出体外，肼及乙酰肼已被认定是肝毒性物质，可以导致药物性肝损害的发生[7]。

NAT2由8号染色体上的NAT2基因编码，研究证实汉族人群NAT2基因多态性与ATB-DILI的发生密切相关[8]。NAT2存在7个单核苷酸多态性位点，形成几十种等位基因，其中*4、*12、*13为快乙酰化等位基因(F)；*5、*5B、*6、*6A、*7、*7B、*14为慢乙酰化等位基因(S)，据此可将人群分为三种基因类型，分别是快乙酰化型(FF)、中间乙酰化型(FS)和慢乙酰化型(SS)，这三种基因类型人群的异烟肼血药浓度存在显著差异。NAT2基因的变异严重影响了异烟肼的活性，研究显示NAT2慢乙酰化表型与ATB-DILI风险的增加明显相关[9]。在药物联合应用时，利福平可诱导酰胺酶的产生，尤其是在慢乙酰化型，使肼的生成增加，因此两药联用可增加肝毒性的发生风险与严重程度[10]。吡嗪酰胺的肝毒性是由于药物的直接毒性作用，延长治疗时间和增加剂量均可增加肝毒性的危险性，并已有研究证明在异烟肼联合利福平治疗结核中加入吡嗪酰胺后，肝毒性的危险性会增加。

患者2020年11月30日开始使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗结核治疗，用药1周后，2021年12月7日检查肝功能出现异常，2021年12月11日行异烟肼基因检测提示为慢乙酰化型。综合推断，女性，低蛋白血症，异烟肼NAT2慢乙酰化型，多种肝毒性抗结核药物联合用药是该患者发生ATB-DILI的主要原因。

2.3 ATB-DILI的治疗与预防根据抗结核药物性肝损伤诊治指南[2]：一旦发生ATB-DILI，应立即停用导致肝损伤的所有可疑药物。该患者ALT368 U/L，大于5倍上限值，同时伴有恶心呕吐，因此立即停用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺三种可能导致肝损伤的药物，并使用甘草酸制剂和还原型谷胱甘肽进行保肝治疗，嘱患者卧床休息，给予补充白蛋白，维持水电解质平衡等对症处理，密切监测肝功能，定期复查。

ATB-DILI是影响抗结核治疗的重要因素之一，因此应积极预防。为预防ATB-DILI的发生，可采取以下措施：抗结核治疗前详细询问既往用药史、饮酒史，完善肝功能检查等；用药过程中严密监测肝功能，有高危因素者前2个月每1～2周监测肝功能1次；避免合用其他肝损药物；有条件的医疗机构进行异烟肼NAT2基因多态性检测和血药浓度监测指导个体化给药；有高危因素者给予预防性保肝治疗[2]。