终末期肾病患者认知功能障碍影响因素的研究进展

任明玉，孙源博，王晓莉，孔令莉，李桂芹

(牡丹江医学院 1.研究生处；2.附属红旗医院肾内科，黑龙江 牡丹江 157011)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)发病率较高，在发达国家成人慢性肾脏病发病率约为15%[1]。随着年龄的增长，患病率增加，患者一旦患病，肾功能会以不同的速度恶化，直到终末期肾脏病，需要行血液透析、腹膜透析、肾移植等肾脏替代治疗维持生命，其中在血液透析治疗的患者中，有30%～80%的人可能存在一定程度的认知障碍[2]。认知是机体认识和获取知识的智能加工过程，包含学习、记忆、思维、语言、情感、精神等方面。认知功能障碍是指与上诉学习记忆以及思维判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常，从而引起严重学习、记忆障碍，同时伴有失语、失用、失认、失行等改变的病理过程。ESRD患者认知功能障碍发病率较高，这将影响患者治疗的依从性，例如能否坚持控制饮食、规律血液透析、按时服药等，对能否保持慢性肾脏病的稳定持续治疗影响较大。目前ESRD患者认知功能障碍的发病机制及影响因素仍不十分明确，本文对ESRD患者认知功能障碍的影响因素研究现状及进展进行综述。

1 ESRD患者认知功能障碍的流行病学

ESRD患者的认知功能障碍已被证明是死亡率的独立预测指标，认知功能障碍与ESRD患者的不良预后结局有关。无论是在血液透析或腹膜透析的患者中，认知功能障碍的患病率都很高，达到了27%～67%。

2 认知功能障碍的临床表现

认知功能包括注意力、定向力、语言能力、记忆力、视觉空间想象力，因此认知功能障碍并不是一种单一的表现，更倾向于是一种混合的临床表现，即病因多样，发病机制复杂。认知功能障碍的表现形式多种多样，大多数情况下相伴出现，偶尔也可能单独出现。其表现形式为记忆以及学习障碍、失语、失认、失用、失行及其他神经以及精神活动异常、痴呆。

3 ESRD患者认知功能障碍的影响因素

3.1 心脑血管病变对终末期肾病患者认知功能障碍的影响在解剖学和血管调节方面，肾脏和大脑都是暴露在高血流量下的低阻力末端器官，他们暴露在大量的血液中，对血管损伤非常敏感。这种生理现象会诱发脑过度灌注并引起脑小血管疾病，包括白质病变、无症状性脑梗死、腔隙性脑梗死及脑微量出血，这都与认知功能障碍密切相关，透析人群中脑血管意外发生率是普通人群和非透析性CKD患者的4～10倍，脑血管疾病是透析患者第三大死亡原因。其中腔隙性脑梗塞被认为是认知功能障碍独立的危险因素，营养不良与微炎症在脑血管病变引起认知功能下降中也起了重要作用。脑微出血的病灶分布位置也对认知功能至关重要，位于大脑深部区域(如基底神经节)的脑微出血可能对额皮质下回路的胆碱能途径造成原发性或继发性损害，进而导致认知障碍，这些深部区域的脑微出血通常是由于高血压性微血管形成而引起的，并且与心血管危险因素如高血压和糖尿病有关[3]。主动脉硬化者也可能与较低的认知功能有关，表明动脉硬化可能是老年ESRD患者发生认知功能障碍的潜在机制[4]。

3.2 神经退行性病变对终末期肾病患者认知功能障碍的影响除了血管性因素外，许多的危险因素例如尿毒症毒素、贫血、低水平维生素D、低钠血症等，可以对中枢神经系统产生直接或间接损伤，引起中枢神经系统退行性病变，导致认知功能障碍。

3.2.1 尿毒症毒素 ESRD患者体内存在着尿毒症毒素(uremic toxins,UT)，UT通过对中枢神经系统的直接或间接毒性作用，引起认知功能障碍的发生。(1)小分子毒素：尿酸(uric acid,UA)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、吲哚硫酸盐(indole sulfate,IS)一项在eGFR<60/mL/min/1.73 m2的CKD患者中的研究显示，血清尿酸水平与认知功能障碍独立负相关，血清高尿酸者表现出较差的记忆能力及工作处理速度和流利性的下降[5]。但也有研究提示尿酸具有神经保护功能，在确诊为阿尔茨海默病或血管认知障碍的受试者中，血清尿酸水平往往较低。同型半胱氨酸(Hcy)，一项对于1257名65岁及以上人群的共6年随访研究显示，较高水平的Hcy与较低水平的认知表现显著相关，Hcy水平越高，总体认知功能、即时回忆功能、信息处理速度就越差[6]。吲哚硫酸盐(IS)，是一种有效的蛋白结合型尿毒症毒素，IS也被认为是一种神经毒素，由于具有在脑组织中蓄积的能力，IS可以通过直接增加神经胶质细胞的氧化应激和炎症来破环中枢神经系统的稳态导致神经元损伤。有研究发现IS在小鼠脑干中显示出高水平的蓄积，导致了行为改变，包括冷漠行为、运动和探索活动的减少，此外IS还损害了空间记忆和运动协调能力。IS是转录因子芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR)的激动剂，该受体广泛表达于中枢神经系统，IS对AhR的长时间激活可能通过诱导内皮功能障碍间接参与神经元损伤。2020年一项新的关于CKD大鼠和AhR受体基因敲除小鼠模型的研究显示，血清中IS浓度的增加与更强的认知障碍和更高的血脑屏障通透性有关，即IS激活AhR可导致CKD动物模型血脑屏障的破坏，并与认知功能障碍相关[7]。(2)中分子毒素：胱抑素C(Cystatin C，CysC)、β-2微球蛋白(β-2 microglobulin，β-2 MG)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、胱抑素C(CysC)是一种蛋白酶抑制剂，被认为是肾小球滤过率的标志物。在一项对821名平均年龄为64.9岁的慢性肾功能不全患者的前瞻性队列研究中发现，CysC水平越高，在注意力、执行功能和命名方面的认知能力也越差。并且在对eGFR进行调整后，仍表现出对于认知功能的不利影响[8]，这表明CysC可能通过与肾功能无关的途径影响认知功能。CysC可能在淀粉样斑块形成的神经退行性变中发挥作用，并与脑脊液中β-淀粉样蛋白和tau蛋白水平高度相关，在动物模型中，CysC基因敲除小鼠的可溶性β-淀粉样蛋白水平较低，斑块形成较少，认知障碍较轻。β-2微球蛋白(β-2 MG)，高浓度的β-2MG具有产生淀粉样沉积物的能力，这种沉积物主要位于肌肉和骨骼中。有研究表明系统性的β-2MG的积累与衰老小鼠的年龄相关的认知功能障碍有关，β-2MG在衰老小鼠的血液以及海马体内含量增高，β-2MG是组织相容性复合体Ⅰ类(major histocompatibility complexⅠ，MHCⅠ)分子的一种成分，对于认知功能具有负性调节作用，将小鼠海马神经前体细胞暴露于可溶性β-2MG中会导致神经前体细胞自我更新、增殖及神经元分化的减少。MHCⅠ和β-2MG可以独立于其规范的免疫功能而发挥作用以调节大脑的正常发育、突触可塑性和行为，表面MHCⅠ的表达在一定程度上介导了β-2MG对认知功能的负面影响[9]。在透析过程中，较高的β-2MG总清除率也独立预测了2年后总体认知功能的改善。炎性细胞因子，许多研究已经表明其水平与中枢神经系统功能之间存在相关性。较高的IL-6水平与较差的执行功能、衰老过程和γ氨基丁酸能中间神经元的退化有关，而γ氨基丁酸能中间神经元是海马和大脑皮层正常信息处理、编码和检索所必需的[10]。TNF-α与神经炎性引起的记忆障碍有关。但一项新的对1602名老年人炎性细胞因子和轻度认知损害之间的横断面和纵向关系的研究发现：在多变量横断面分析中，没有观察到炎性细胞因子水平与整体或特定领域的认知得分之间的关联；然而，较高的IL-6和IL-10水平与MCI的更高诊断几率相关。纵向上，没有观察到炎性细胞因子水平与认知测试成绩或MCI风险之间的任何联系。这些结果表明，血浆炎性标志物可能无助于确定普通人群中认知功能下降的风险[11]。甲状旁腺激素(PTH)，PTH在中枢神经系统中具有广泛的受体分布。有研究显示，PTH水平与工作记忆能力和信息处理速度之间存在显著的负相关。39名患有继发性甲状旁腺功能亢进症的血液透析患者接受甲状旁腺切除术后，经过简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination，MMSE)测试和临床痴呆评分的评估，发现认知功能得到了改善[12]。在CKD大鼠动物模型中的一项研究显示：CKD大鼠表现出脑组织钙含量增加，并伴随着突触体内细胞内钙水平的增加，从而导致躯体、行为和运动功能障碍。在此动物模型中，甲状旁腺切除术有效防止了钙水平的增加，并抑制了神经递质代谢的紊乱。这提示PTH的升高可能是由于引起了脑组织内钙含量增加，从而对认知功能产生了损害。

3.2.2 贫血 贫血也是导致认知功能障碍的危险因素，其可能原因有以下:贫血会降低血液的携氧能力，减少大脑氧合；低血红蛋白和低促红细胞生成素水平，增加了神经元退化的风险；贫血可能存在有铁或维生素B12的缺乏，这些元素本身的缺乏也可能导致认知功能障碍[13]：Beard确定了四种主要的神经生物学机制：(1)髓鞘形成，铁是少突胶质细胞发育和髓鞘形成所必不可少的成分；(2)神经递质系统，特别是单胺类神经递质，铁是神经递质和神经调节剂正常运作许多基本过程的基础；(3)神经新陈代谢，即不同大脑结构产生和使用能量的过程，某些大脑区域表现出新陈代谢活动减少，特别集中在与记忆有关的区域；(4)神经可塑性，即由于经验而导致的突触功能的改变，微量营养素缺乏可以通过影响突触间的连接或影响长期增强(long-term potentiation,LTP)来破坏神经可塑性。一项研究显示，给与诱导慢性肾脏病的大鼠进行重组人促红细胞生成素的治疗后减轻了肾脏损害并纠正了慢性肾脏病大鼠的肾性贫血，同时通过黏附去除测试以及莫里斯水迷宫测试显示给与重组促人红细胞生成素治疗的大鼠感觉运动功能、认知障碍问题有着不同程度的改善[14]。

3.2.3 维生素D 维生素D水平与认知水平有关，随着血清维生素D水平的减少，认知功能也会下降。研究发现了存在于海马、下丘脑、大脑皮质、皮质下神经元和胶质细胞中的维生素D代谢产物、相关酶和维生素D受体，这些区域与大脑中学习和记忆功能相关。25-羟维生素D(25(OH)D)是生产活性维生素D(1，25[OH2]D)所必需的，而活性维生素D又具有抗氧化、神经保护和血管保护特性，一项在255名血液透析患者中进行的横断面研究分析显示：血液透析患者的25(OH)D的缺乏与认知功能下降有关，尤其在执行功能方面下降最为显著[15]。25(OH)D可能通过以下几个机制对认知功能产生不利影响：(1)低水平25(OH)D与高血压、血管钙化、血管炎症等血管性危险因素有关，这些危险因素通过血管性机制对认知功能产生不利影响；(2)25(OH)D也可能直接对神经系统具有保护作用；(3)25(OH)D可以影响免疫调节，防止免疫介导的神经元损伤。

3.2.4 低钠血症 低钠血症是ESRD患者最常见的电解质紊乱之一，低钠血症也是ESRD患者发生认知功能障碍的危险因素。这可能与低钠血症可以通过引起脑水肿、脑疝、癫痫的发生来促进中枢神经系统的损伤；或通过影响脑细胞功能，引起大脑以及海马萎缩有关；也可能是低钠原因及透析不充分导致的容量负荷有关。同时，透析不充分及容量负荷本身也可能导致认知功能障碍。一项对于476名腹膜透析患者的研究中发现，低钠血症与较差的认知功能和执行功能有关[16]；一项对150例(年龄≥70岁，血清钠<130 mmol/L)患者的研究表明，在解决低钠血症问题后，患者在简易精神状态检查(MMSE)、Barthel日常生活能力指数等方面均有显著改善[17]。

3.3 透析相关影响因素血液透析是ESRD患者发生认知功能障碍的重要影响因素，可能与透析导致患者体液含量、血压、电解质、渗透压短时间内发生较大波动，引起血流动力学的急性改变，导致脑血流灌注不足，增加了一过性脑缺血、脑微出血、亚急性脑水肿等事件的发生风险有关。由于血液透析患者的肾脏排铝机制丧失，常因服用含铝的磷结合剂或透析液的铝污染导致体内铝蓄积。铝与人类中枢神经系统的退行性变有关，铝有着高度的神经毒性，可引起淀粉样蛋白生成，促炎性信号转导，先天性免疫破坏，神经变性和脑必需遗传信息表达的改变。铝在大脑内沉积会引起透析患者的认知障碍。患者在血液透析过程中会造成脑血流量下降和氧饱和度的降低，缺氧和缺血逐渐导致脑萎缩，引起认知功能下降，导致执行功能下降，记忆和语言功能障碍。血液透析患者脑皮质和皮质下网络连接广泛减弱，尤其发生在内侧前额叶的连接性下降，在介导神经认知功能障碍中起了重要作用。有研究通过对比血液透析患者与非透析患者的区域均一性(regional homogeneity，ReHo)的静息状态功能性MR成像发现血液透析患者在某些脑区，尤其是大脑默认模式网络(default mode network,DMN)包括双侧颞前叶、扣带回后部、顶叶下部、右侧中央后回、双侧颞上回、右侧缘上回和右角回的ReHo值明显低于非血液透析患者，DMN区域涉及了广泛的视觉和听觉功能、语言处理、记忆和运动功能。DMN区域存在结构损伤，提示了血液透析对于认知功能的损伤。在此研究中，在额叶和顶叶的多个区域，ReHo值与血液透析的持续时间呈负相关，提示血液透析可能是ESRD患者ReHo值降低的一个独立危险因素[8]。然而，一项研究数据显示，通过对比ESRD透析患者一次血液透析前后的认知能力发现，透析后第一天患者的学习和记忆、执行能力、精神运动能力都有所提高，此研究表明，单次透析可以改善认知功能的几个方面，这支持ESRD患者认知损害通过血液透析是可逆的假设[19]。因此，血液透析对于认知功能的影响目前尚未有统一的明确结论，还需要更大的样本数据研究来探究此问题。

4 小结

终末期肾病即ESRD患者肾小球滤过率≤15 mL/min时，一般需要肾脏替代治疗，这些患者往往存在不同程度的认知功能障碍，临床上对此问题重视度不够，对于ESRD患者认知功能障碍的干预措施、影响因素、发病机制等问题仍待进一步研究，对ESRD患者的认知功能障碍问题进行早期干预，有助于提高患者的生活质量，对患者长期维持治疗，提高生存时间也有帮助，同时提早干预治疗也可减轻患者家庭及社会的负担。