术前预测肝细胞癌微血管侵犯方法的研究进展

董 萍，胡嘉航，彭 霞，张春霞，杨伟振

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院放射科，黑龙江 牡丹江 157011)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝癌中发生率最高的病理类型，是最常见恶性肿瘤致死病因之一。现如今关于此病的治疗方法有很多，但术后发生复发及转移的机率仍很高。微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)是导致HCC患者预后差的独立危险因素之一，对于临床医生选择治疗方案、评估复发及转移风险方面，有重要的参考价值[1]。目前主要通过术后病理学检查来诊断MVI，而多项研究表明，术前影像学检查及血清学检查等对预测MVI也有一定的意义。本文针对术前预测MVI的方法进行概述。

1 MVI的概述及其对肝癌预后的影响概述

恶性肿瘤可转移侵犯血管形成癌栓，当侵入微血管后，在显微镜下，于癌旁门静脉分支等血管腔内见到癌细胞巢团存在于内皮细胞，即形成MVI，目前主要的确诊方法是术后病理学检查，还根据MVI的个数及位置，对其进行病理分级，分为3组：无MVI；低危组(近癌旁1 cm内肝组织见5个以内MVI)；高危组(5个以上MVI，或远癌旁1 cm外肝组织见MVI)[2]。MVI可进一步发展，继而导致肿瘤出现复发和转移，从而影响HCC患者生存率。有证据[3-4]表明经肝切除术、肝移植术后的患者，若合并MVI阳性者更易发生复发，总生存率及肝癌特异生存率均会减低，且MVI高危组的患者复发几率会更加明显增高，提示MVI是HCC更具有侵袭性的特征之一。因此，如果能够在术前尽早诊断MVI，临床医生就可以选择最佳治疗方案，对患者的预后有重要的意义。

2 MVI的血清学因素

2.1 炎症相关因子炎症反应能够破坏正常稳态，改变血流信息，破坏机体免疫，影响肝细胞癌发生发展以及预后，有学者研究发现当HCC患者合并MVI时，血小板淋巴细胞比值(PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)等一些参数也会发生改变。车宇等[5]研究发现NLR>3.75是预测MVI危险的独立因子，PLR作为预测MVI危险的截断值为>116.08，且将PLR和NLR参数结合时诊断效能会更好。另外一项研究[6]则发现HCC患者的PLR≥140.67和肿瘤直径≥5.35 cm与MVI的发生相关，是诊断MVI的危险因素，同时还发现两者结合能更有效的预测MVI。参数比值的变化反映了参数的相对变化，会较单纯参数变化更能有意义，未来可进行大样本研究来验证其可信性并寻找通用的截断数值。

2.2 肿瘤标记物(1)甲胎蛋白(Alphafetoprotein,AFP)：AFP是诊断HCC重要肿瘤标志物之一，可用来评价HCC的侵袭能力，目前有多项研究发现AFP水平也可预测MVI的发生，Wang等[7]研究HCC患者,发现当AFP>400 ng/mL，可以预测MVI的发生，是MVI的独立预测因子。虽然目前研究尚没有通过一的截断值，但高水平AFP对MVI发生的预测价值是存在的，未来需进一步研究。(2)凝血酶原前体蛋白Ⅱ(Protein Induced Vitamin K Absence or Antagonist-II,PIVKA-Ⅱ)：又称为脱-γ-羧基凝血酶原，是诊断HCC的另一重要指标，许多学者研究了其与MVI发生的相关性，提示二者存在相关性，认为血清PIVKA-Ⅱ水平可作为 MVI 的预测因子，但最佳截断值尚不统一。姚岚清等[8]研究发现PIVKA-Ⅱ≥516 mAU/mL是HCC患者发生MVI的独立危险因素，并且联合中心粒细胞计数、肿瘤直径建立了诊断模型，该模型用于诊断MVI的特异度为83%。(3)血浆游离微小核糖核酸(microRNA)：microRNA在肿瘤发生发展中有重要作用，对于辅助HCC早期诊断具有较高价值，有学者研究发现其与MVI发生也有关系，研究[9]发现血清miR-125b水平减低可以作为独立因子，用于在术前预测HCC患者合并MVI，并且血清miR-125b与肿瘤大小、AFP水平结合可以更好的预测MVI的存在。

3 MVI的影像学诊断方法

3.1 超声检查超声检查因其操作简便、无辐射、无创等特点，常用于早期筛查HCC，是最常用的影像学检查方法。近年来，关于超声诊断MVI方面的研究越来越多，有研究发现[10]发现超声检查肿瘤边缘不光滑、瘤周强化作为独立危险因素来预测HCC发生MVI。HCC病变多以肝动脉供血为主，HCC发生MVI时，微血管循环也会发生变化，超声造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)检查可提示其血流动力学的变化。赵盛发等[11]通过研究HCC肿瘤合并MVI时的强化模式，结果表明随着时间延长至门静脉期、延迟期时，肿瘤的强化程度降低明显，CEUS呈快速廓清的状态，在预测MVI方面具有重要意义。但由于机器不统一，且超声检查存在明显的个人主观色彩，因此目前还没有统一客观的判断标准。

3.2 CT检查动态增强CT常用于HCC的诊断以及分期，研究发现也可将其用于术前预测MVI发生。既往研究[12]发现肿瘤边缘不光滑、晕征、肿瘤包膜不存在、门静脉期CT值增高是HCC合并MVI的独立危险因素，并且还将四者联合，发现其预测MVI的价值高于单独诊断。何涛等[13]通过研究患者术前CT图像，不仅证实了增强CT下包膜不完整或缺失可以预测HCC发生MVI，同时还发现血清DCP高水平、肿瘤直径大与增强CT联合能提高预测能力，具有较高的敏感度及特异度。但目前尚没有统一、标准的诊断规则。

3.3 MRI检查MRI具有无辐射、软组织识别能力好等优点，因此在评估是否侵犯血管以及周围转移方面有更好的优势。弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)能反映组织内水分子的扩散情况，当肝癌病变发生MVI时，组织水分子的扩散会发生变化，表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)也会发生改变。Rao等[14]的研究发现伴有MVI的HCC病变ADC值会低于MVI阴性病变，且前者T1弛豫时间的降低率更低，该值低于44.9%结合ADC值低于1 553.5 s/mm2可较好预测HCC发生MVI。

3.4 PET检查PET在诊断HCC以及评价疗效方面具有重要意义，能够提供复发、转移等信息。通常用18F-氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)的标准化摄取值(standardized uptake value,SUV)来反映肿瘤代谢情况，SUV值与肿瘤恶性程度成正比，因此有学者研究[15]发现SUVMAX可预测HCC患者MVI阳性，TLR即肿瘤SUV最大值SUVMAX与正常肝脏SUV均值SUVmean比值，研究还发现TLR是预测HCC存在MVI风险的独立因素，最佳断值为1.3，并且将TLR值与AFP值、肿瘤直径联合建立预测模型，发现其预测效能更好。目前有关于PET预测MVI方面的研究还不多，并且研究的样本量也较小，未来可以进行更多的研究。

3.5 影像组学影像组学[16]是指从影像(超声、CT、MR和PET)图像内自动提取出大量人眼无法观察到的纹理特征信息，进一步采用统计分析方法进行筛选，得出真正反映病变信息的因素，最终建立诊断模型，用于疾病的诊断及评价预后等。Hu等[17]建立并验证了一种基于超声的影像组学评分模型，且该模型是MVI的独立预测因子，将其与AFP、肿瘤大小相结合建立列线图，并发现该列线图能提高预测效果。Zhang等[18]基于增强CT分析HCC肿瘤图像纹理特征来评估MVI的价值，并建立了一种基于增强CT影像组学模型，用于在术前预测HCC的MVI存在及危险度，发现其具有良好的可靠性。

基于MRI影像组学在术前预测HCC的MVI方面的研究也有一定进展。Nebbia[19]等研究发现从肿瘤区域提取特征效果最好，在T2序列提取特征预测MVI的AUC为0.81，在门静脉序列提取特征预测MVI的AUC为0.79，二者结合预测MVI的AUC为0.87，提示在MRI影像组学预测MVI具有意义。Yang等[20]开发并验证了一种列线图在术前预测肝细胞癌MVI，该研究基于术前钆酸增强MRI，对影像组学特征进行选择，发现较高AFP水平、肿瘤边缘不光滑、动脉期瘤周强化以及肝胆期T1序列影像组学特征是MVI的独立危险因素，整合呈列线图可以更好的预测HCC发生MVI风险。

影像组学是一种新兴领域，目前在多种疾病的诊断、分级、评估预后生存等方面都有研究，这种方法具有无创、便捷等特点，无需增加多余的检查，在已有的影像学图像上即可进行分析，应用在术前诊断MVI方面也具有广阔的发展前景，未来可以广泛并深入的研究。

4 MVI的现状与未来

MVI对肝癌患者术后的复发和转移具有重要意义，因此积极寻找术前、无创、高质的评估方法是目前研究的重点。近年来有关于MVI方面的研究已经取得了一些进展，目前可通过某些血清学因素、影像学检查等在术前对MVI进行预测，但研究数量仍不够大，某些因素预测MVI的临界值上存在着差异；多数研究发现多因素联合诊断的效能更好，但各个研究联合的因素也各不相同，诊断效能没有统一的标准，因此未来还需要大量大样本、多因素、多次数研究来提高可信度，从而构建出统一、标准、高效的最佳术前预测MVI模型，便于HCC患者术前选择更适宜的治疗方案，进而改善术后的预后及提高生存率。