直肠癌术后吻合口瘘的研究进展

张迎泽，宋国权，王茂龙

(1.牡丹江医学院附属红旗医院普外二科，黑龙江 牡丹江 157011；2.无锡市第九人民医院普外科，江苏 无锡 214121；3.河南省人民医院普外科，河南 郑州 450000)

近年来，随着人口老龄化的加剧，癌症逐渐成为人类卫生健康的重要负担。据国际癌症研究机构(IARC)数据显示,中国新发癌症人数及死亡人数均位于全球第一，2020年中国新发结直肠癌56万、死亡29万，在男性和女性患者中其发病率与死亡率在癌症流行病学统计中均位于恶性肿瘤的第3位[1]。癌症的形成是一个很漫长的过程。早在传统医学观点中认为癌症疾病生存期较短，已失去了手术的必要性，临床上主要是以放化疗为主的内科治疗，但一直未取得较为突出的治疗效果。而越来越多患者希望通过更有效的治疗来延长生命。随着医学的不断发展及外科手术技术改进，直肠癌的早期诊断率逐步提高，患者可及早得到相关的治疗措施，其五年生存率也得到了明显改善。目前结直肠癌的治疗方案已经形成了以手术为主的、放化疗等多为一体的精准治疗。同时随着腹腔镜及吻合器的的广泛应用以及患者对于术后高质量生活的要求，腹腔镜下直肠癌根治术应运而生。目前，腹腔镜下基本能开展直肠癌的各类型术式，其安全性、有效性及五年生存率与传统开刀手术相比，均能达到相同的疗效，甚至更佳[2-3]。在腹腔镜直肠癌手术过程中，可充分利用腹腔镜镜头具有倍数放大功能，使手术野得到充分的暴露，避免了传统手术中为了充分显露术野对腹腔脏器反复牵拉和翻转而导致手术后肠壁水肿和炎性反应，有利于术后吻合口的愈合及肠道功能的恢复，且术后切口疼痛较轻，可尽早的下地活动，住院天数也相对较短[4]。然而，虽然经过手术的的优化，手术创伤明显变小，但是其手术并发症的发生率却无未明显改善，其中AL是结直肠癌术后较为常见并发症之一，相关研究显示其发生率为2.4%～15.9%[5]。术后一旦出现AL，可造成患者住院时间延长、影响患者按期化疗、增加患者的经济负担、加剧医患之间的矛盾，严重时可导致死亡[6-7]。因此，外科医生应当在关注如何优化术式及提高五年生存率的同时，也应该将研究焦点放在如何解决术后并发症上。本文主要结合国内外文献，阐述直肠癌AL的相关危险因素、诊断、治疗及措施阐述如下。

1 吻合口瘘发生的高危因素

1.1 术前因素

1.1.1 年龄 随着年龄的增长，患者机体新陈代谢能力逐渐下降、各器官脏器储备能力减弱、心肺功能逐渐衰减、肝脏功能的解毒及白蛋白合成能力下降，人体组织修复的能力会逐渐减弱，对手术耐受程度降低。黄帝[8]等在297例老年直肠癌患者研究中发现，老年患者直肠癌术后发生吻合口瘘的几率为10.4%，明显高于普通患者的2.4%～15.9%。但张霖等[9]对1594人直肠癌患者的回顾性性分析得出吻合口瘘与年龄两者之间无关。

1.1.2 性别 关于性别与直肠癌吻合口瘘相关性，不同的研究者得出了不同的结论。Hu X等研究发现，男性患者为直肠癌术后AL的高位因素[10]。解剖生理学研究认为这主要与男女之间的骨盆结构特点有关，亚洲大多数女性为椭圆形骨盆，而男性多数为三角型骨盆，所以男性骨盆较为狭小，不利于术中器械操作，反复过分的牵拉增加了副损伤。另有报道表明，雄激素通过激活间充质细胞雄激素受体，减少骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，Bmp)信号分子的分泌，增加Bmp拮抗信号分子的分泌，从而促进肠干细胞增殖，抑制肠上皮细胞的成熟[11]。但舒宁波[12]等在179例直肠癌患者研究中发现，直肠癌术后吻合口瘘的发生与性别无关。

1.1.3 体质指数 目前尚无较多RCT研究证实肥胖对直肠癌患者吻合口瘘的影响因素。Yamamoto S[13]等认为肥胖为直肠癌吻合口瘘的高危因素。这可能与肥胖患者其盆腔脂肪较厚，盆腔相对狭窄，器械操作困难，术中为充分暴露术野，反复用力牵拉吻合口近端肠管及周围组织而增加副损伤，导致术后出现吻合口愈合不佳。

1.1.4 营养状态 Shimura T[12，14]等研究发现AL的发生多见于60岁以上、白蛋白<30g/L的患者。术前营养状态较差的患者一般伴有贫血和低蛋白血症，营养状态不佳的患者机体抵抗能力较差。低蛋白血症时不仅可使血浆渗透压降低，体液进入第三间隙，造成组织水肿还可使成纤维细胞及胶原蛋白增殖能力下降，组织修复能力减弱。

1.1.5 吸烟 烟草燃烧产生的尼古丁等有害物质科通过呼吸及吞咽进入呼吸道及消化道导致各类肿瘤的发生。García-Granero E[15-16]等研究中认为吸烟市直肠癌吻合口瘘的高危因素，这可能与香烟在含有大量的一氧化碳及尼古丁，尼古丁可导致血管收缩、血流减慢、一氧化碳可使细胞缺氧，从而使吻合口胶原蛋白沉积，导致吻合口愈合能力下降[17]。

1.1.6 ASA体格情况分级 ASA分级标准指的是美国麻醉医师协会(ASA)于麻醉前根据病人体质状况和对手术危险性进行分类，将病人分成的六级；Ⅰ级为体格健康，发育营养良好，各器官功能正常。Ⅵ级为确证为脑死亡，其器官拟用于器官移植手术。Sultan R[18]等研究表明，ASA分级与直肠癌术后吻合口瘘的发生绝对相关性。但李霖[9]在1594例直肠癌患者的研究中结果中，ASA分级与直肠癌吻合口瘘的发生无相关。笔者认为ASA分级与直肠癌吻合口瘘的发生有相关性，因为ASA分级不但表示患者体质状况，与围术期的死亡率也成正相关，而且ASA级别越高患者往往伴有严重的其他系统性疾病及重要脏器功能衰竭，这可能会影响到组织灌注及氧合。因此，我们应当做更多研究中心的RCT来明确二者关系。

1.1.7 糖尿病 糖尿病为一种全身代谢性紊乱疾病，一直被研究者认为是直肠癌术后AL的危险因素[19]。糖尿病患者血中葡萄糖利用度低，当体内的蛋白质需要转化时，无法有效转化，容易造成蛋白质的丢失，同时蛋白的糖化使蛋白变性，导致组织修复愈合及抗感染能力下降[20]；还有研究者认为糖尿病患者同时伴有微血管及神经病变，可引起细小动脉硬化，降低细胞载氧能力，导致组织细胞缺氧；糖尿病所致的神经病变可进一步加重微血管调剂障碍，影响组织愈合。且手术应激本身也会引发胰岛素抵抗，血糖波动过大可进一步影响组织的愈合能力[21]。因此糖尿病患者术中尽可能的保留左结肠动脉，以弥补其微血管病变所致的供血不足。

1.1.8 术前肠梗阻 肠道发生梗阻后，肠管过度蠕动，可产生大量气体及液体。但由于肠道梗阻，产生的气体及液体无法及时排除，肠腔进一步膨胀，开始可使肠壁充血水肿引起缺氧，缺氧可加重肠道血液循环障碍。并且大量的肠内容物无法及时排除，可产生大量毒素，由于肠道失去活力，毒素可通过肠管进入腹腔，引起腹膜炎；进入腹腔的毒素还可通过腹膜的吸收进入血液，引起毒血症。因此一般伴有肠梗阻的患者，患者的一般状态均较差，术后出现吻合口瘘的机率也较高。既往研究中均已证实[12]。

1.1.9 新辅助化疗史 对于较晚期的直肠癌患者，术前给予新辅助化疗可使肿瘤分期降级，提高R0切除率及保肛率。Cong J C[22]研究发现，放化疗会影响肿瘤组织的代谢及修复，使吻合口区域的微循环障碍，同时放化疗会造成肿瘤局部的炎症反应，使肠壁的纤维化。由于肠壁纤维化和新生微血管的生成，可导致组织间隙不清、细胞组织水肿，增加手术难度。因此，对于接受新辅助治疗的晚期肿瘤患者，应当把新辅助阶段和手术治疗阶段间隔时间延长，可能会降低吻合口楼的发生率[23]。

1.2 术中因素

1.2.1 手术医师 GARCZA-GRANERO[24-25]等研究发现，不同主刀医师术后出现的AL存在显著差异，这可能与不同主刀医师的手术技能，吻合习惯以及术后护理和患者个体差异有关。因此，外科医生在手术操作过程中细致、娴熟的操作技巧更为重要、正确的解剖层次可减少术中副损伤，在遵从TME原则下，既要完整的裸化肠管，又要保证断端肠管的血供。

1.2.2 手术方式 随着腹腔镜及吻合器的不断发展，目前腹腔镜下直肠癌切除术基本取代了传统的开刀手术，其安全性、有效性及五年生存率与传统开刀手术相比，均能达到相同的疗效，甚至更佳[2-3]。Takeda M[26]等在研究中认为腹腔镜下直肠癌术后术后可增加吻合口瘘发生的几率；但也有研究表述腹腔镜手术可减少直肠癌术后吻合口瘘的发生率[27]；而Holmes AC[28]等在研究中表示，腹腔镜组与传统的开导手术两组数据无明显差异。

1.2.3 手术时间 众所周知，手术时间过长不仅代表手术过程较为复杂，还代表着过长的麻醉时间。直肠癌手术过程中，可导致手术时间延长因素有很多，包括解剖层次不清，组织水肿，术野暴露不佳，手术操作空间狭小等。因此，过长手术时间也可增加直肠癌术后AL的风险[23]。并且手术时间过长，可间接反映了过长的麻醉时间、过久的气腹压力及机体长时间处于应激状态中。

1.2.4 肛管放置 早在1997[29]年Klein等就提出直肠癌术后放置肛管引流来预防直肠癌术后吻合口瘘，认为直肠癌术中反复刺激肠管，术后肠道蠕动功能减弱，肠内容物无法及时排除，肠管胀气压迫肠道微血管及撕裂吻合口，导致术后吻合口瘘，因此预置肛管可及时排出肠管积气，降低吻合口瘘的发生。赵松[30]等研究者术后防置肛管对吻合口瘘的发生有预防作用。但也有研究者[31]在536例回顾性研究中发现，预置肛管并不能减少吻合口瘘的发生，且在536例研究者中出现1例因肛管置入过深，术后发生肠道穿孔。

1.2.5 保留左结肠动脉 多数人[32]认为保留可以增加吻合后远端肠管的血供，减少术后吻合口瘘的发生率，尤其在低位直肠癌我们会更注重左结肠动脉的保留。但是保留左结肠动脉时候有一个技术上的难点，就是如何把肠系膜下动脉根部淋巴结清扫彻底，所以要根据自己的能力选择性保留左结肠动脉。

1.2.6 预防性造口 预防性造口用来预防直肠癌术后发生AL是否有效，目前意见尚不统一。高利珍[33]等人认为中高位的直肠癌患者行预防性造口对术后发生吻口瘘无显著差异，对超低位直肠癌吻合口漏的预防有显著差异。而曹海生[34]等人认为，行预防性造口的直肠癌患者与未行预防性造口的患者两组数据无明显差异，与本研究结果一致。但是，多数研究者认为，且不论预防性造口能否降低术后AL的发生率，有一点是值得肯定的，行预防性造口的患者即使发生了AL，其并发症的临床一般较轻、愈合周期较短，再次手术率低；预防性造口不但改变了患者正常的肠道结构，影响患者的肠道消化功能，而且腹部造口还可引起相关并发症：腹部切口的感染、造口肠断缺血坏死、肠回缩或脱落、造口狭窄以及造口无法还纳形成永久性造口，将严重影响患者的社会能力及生活质量。

1.3 肿瘤因素

1.3.1 肿瘤位置 目前研究者们公认的是肿瘤位置越低，术后出现AL的几率越高。Yun JA等[35]认为吻合口距离肛门<5 cm是直肠癌AL的独立危险因素。肿瘤位置越低，手术过程中可操作的局部空间越小，组织结构越复杂，随着直肠侧韧带的离断，直肠中动脉也必然离断，膀胱与子宫的血管吻合支也被离断。且吻合器在低位吻合时很容易损伤肛管动脉，影响远端肠管血供。且近端肠管也失去腹膜对肠管的支撑作用。

1.3.2 肿瘤分期、肿瘤分化程度 在传统观念中认为，肿瘤分期越晚，分化程度越低，恶性程度越高，一般肿瘤体积较大，影响手术操作空间，切除范围较大，手术时间较长，吻合口张力大，术后感染几率也相应增加。术中丢失蛋白、失血增多，均不利于吻合口愈合[36]。但随着研究着对膜解剖的认知，TME手术的规范化、标准化。分期较晚的直肠癌术后发生吻合口瘘的几率未见明显增加。曾庆智[37]等在459例回顾性研究中认为肿瘤的分期及分化程度与吻合口瘘的发生无明显关系。

2 吻合口瘘的诊断

临床上判断吻合口瘘主要通过以下方面：(1)患者不明原因的突发高热，伴有腹膜炎体征等；(2)肛门、阴道或引流管流出化脓性、粪便样液体或气体；(3)肛门指诊触及到瘘口；(4)口服美兰可见引流液蓝染；(5)CT检查吻合口周围伴有积液或积气；(6)内镜检查可见明确瘘口。国际直肠癌研究小组(ISREC)[5]诊断标准：A级：亚临床吻合口瘘，也称影像学吻合口瘘，无临床症状；不需特殊治疗。B级：表现为腹痛、发热，脓性或粪渣样引流物自肛门、引流管或阴道流出(直肠阴道瘘)。白细胞及C反应蛋白升高；需保守治疗的吻合口瘘。C级：表现为腹膜炎、脓毒症，及其他B级吻合口瘘的临床表现；需二次手术治疗的吻合口[38]。

3 吻合口瘘的治疗

吻口瘘的治疗应根据其临床表现，包括患者一般情况和腹部体征、瘘口的位置和瘘的性质(直肠阴道瘘或直肠膀胱楼)。线性瘘伴局限性腹膜炎及盆腔脓肿可先行脓肿穿刺、盆腔引流、积极的抗感染及对症处理。一般在一段时间以后吻合口瘘的情况可能会逐渐好转。但如果患者出现体温升高，腹膜炎扩散至全腹，局部引流不畅，病情进一步加重，影像学检查发现吻合口瘘周围包裹性积液逐渐增多，说明存在感染的可能性进一步增大，需要考虑及时的手术转流，一般考虑行横结肠造瘘或行末端回肠造瘘来进行治疗，术中应当一并清除盆腹腔中漏出的粪便，脓液以及坏死组织。通过转流以后将患者肠道内部的粪便通过造瘘口引流到体外，减少对直肠周围局部的刺激，当患者诊断为直肠阴道瘘或者直肠膀胱瘘时，应及早联合妇产科医生或泌尿科医生行修补加造口术。如患者为直肠癌复发伴吻合口瘘，应当早期结肠造口，以便及早行后续的化疗。针对吻合口瘘的处理及治疗，我们应当遵循规范化及个体化，且须提高对直肠癌吻合口瘘的危险因素的认识，术前积极医疗干预。预防吻合口瘘的发生比治疗吻合口瘘更为重要。

4 吻合口瘘的预防

AL的发生是受多种因素综合影响的结果，其预防措施包括：(1)术前积极纠正患者营养状况，纠正低蛋白血症，必要时可给予肠内或肠外营养支持，以此提高机体对手术创伤的耐受力，减少术后并发症。(2)对于合并糖尿病患者，围手术期应当严密监测和调节患者血糖，并根据术中情况尽可能的保留左结肠动脉，以改善糖尿病引起的血管紊乱而引起的局部供需不足。(3)术中处理断端肠管系膜时，应精细操作，避免暴力牵拉，注意吻合肠管的血供、张力情况，吻合器型号的选择应当个体化，选择大小最佳的吻合器，吻合器夹闭前，注意与底钉座之间有无多余脂肪组织[39]。(4)术前有效的清洁灌肠对预防直肠癌术后AL有一定意义。Yeh CY等[40]的研究显示，术前未行肠道准备的直肠癌患者术后发生AL的几率是行肠道准备的2.58倍。5积极控制术后发热、感染，密切观察患者术后引流情况，若引流不畅，应积极处理。

5 结语

直肠癌术后AL的死亡率高达3%[20],是胃肠外科较为棘手的并发症之一。如何避免术后出现AL，成为外科医生关注的问题。导致术后出现AL的因素很多，既有患者本身的个体差异，也有手术技巧、术后护理等与有关。因此外科医生不但要具备诊断及治疗AL的能力，更应该充分了解导致其发生的高危因素，术前及时做出有效处置，对避免AL的发生至关重要。