CHANCE 2开创了基因指导下卒中抗血小板治疗的先河

张亮，黄立安，徐安定

2021年10月28日，首都医科大学附属北京天坛医院的王拥军教授代表他的团队在第13届世界卒中大会上报告了氯吡格雷联合阿司匹林用于急性非致残性脑血管事件高危人群（clopidogrel with aspirin in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events 2，CHANCE 2）研究的成果，同一天，CHANCE 2的主要结果在线发表于著名的《新英格兰医学杂志》[1]。CHANCE 2是继氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究、新发TIA和小卒中血小板定向抑制（plateletoriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，POINT）研究、替格瑞洛和阿司匹林治疗急性缺血性卒中或TIA预防卒中和死亡（acute stroke or transient ischaemic attack treated with ticagrelor and aspirin for prevention of stroke and death，THALES）研究后在高危非致残性缺血性脑血管事件（high-risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HRNICE）患者双抗治疗方面的又一项重要的临床研究。该研究结果显示，对于携带CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位基因的中国HR-NICE患者，短程联合应用替格瑞洛和阿司匹林的90 d卒中风险低于联合应用氯吡格雷和阿司匹林，同时不增加中重度出血风险。CHANCE 2研究开创了基因指导下卒中抗血小板治疗的先河，为携带CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE患者的卒中二级预防带来了福音。

1 CHANCE 2研究的背景

2013年，王拥军教授团队领衔完成的CHANCE研究在《新英格兰医学杂志》发表，首次证实对于发病24 h内的HR-NICE患者，阿司匹林和氯吡格雷短期联合应用相较于单独使用阿司匹林可显著降低90 d卒中复发率[2]。2018年，美国Johnston教授[3]领衔的POINT研究再次证实，与单用阿司匹林相比，阿司匹林和氯吡格雷联用90 d可降低患者90 d内复合血管事件和缺血性卒中的复发风险。基于CHANCE和POINT研究的结果，2019年美国心脏学会（American Heart Association，AHA）/美国卒中学会（American Stroke Association，ASA）缺血性卒中/TIA预防指南将HR-NICE患者急性期双抗治疗的建议调整为最高推荐等级和最高证据级别（Ⅰ类推荐，A级证据）。自此，HR-NICE患者急性期卒中二级预防进入了双联抗血小板治疗时代。

CHANCE和POINT研究中的双抗治疗方案均是在阿司匹林基础上使用氯吡格雷，但氯吡格雷是前体药物，在人体内需要经过肝脏细胞色素P450（cytochrome P-450，CYP）酶转化后方能发挥药效，携带CYP2C19LOF等位基因的人群容易出现氯吡格雷抵抗，从而降低其卒中预防的效果。对CHANCE研究进行亚组分析发现，在携带CYP2C19LOF等位基因的患者人群中，相比于单纯阿司匹林抗血小板治疗，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗在降低90 d卒中复发（9.4%vs.10.8%，HR0.93，95%CI0.69～1.23）和复合血管事件（9.4%vs. 10.9%，HR0.92，95%CI0.68～1.24）方面并未显示出优越性[4]。王伊龙教授等[5]的一项系统性回顾和meta分析显示，在接受氯吡格雷治疗的缺血性卒中/TIA患者中，携带CYP2C19LOF等位基因的患者发生卒中和复合血管事件的风险比未携带CYP2C19LOF等位基因的患者更高。这些结果证实了CYP2C19基因对氯吡格雷治疗效果的影响，也提示我们在制订HR-NICE人群卒中预防方案时需要考虑到CYP2C19基因的多态性（有25%的白色人种和60%的亚洲人群携带CYP2C19LOF等位基因）[3-4]。

替格瑞洛是不需要在肝脏代谢激活即可发挥抗血小板作用的P2Y12受体抑制剂，可直接阻断血小板P2Y12受体，且不受CYP酶的影响，其抑制血小板聚集的能力可能与氯吡格雷相似或者更高。2016年发表的阿司匹林或替格瑞洛治疗急性卒中或TIA的预后（acute stroke or transient ischemic attack treated with aspirin or ticagrelor and patient outcomes，SOCRATES）研究显示，替格瑞洛治疗HR-NICE患者的90 d缺血性卒中复发风险比阿司匹林降低13%，提示替格瑞洛在卒中二级预防中具有潜在价值[6]。2020年发表的THALES研究显示，与阿司匹林单药治疗相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗30 d可将HR-NICE患者30 d内的缺血性卒中复发绝对风险降低1.2%[7]。THALES研究再次证实对于HR-NICE患者，早期使用P2Y12受体抑制剂联合阿司匹林治疗效果要优于单用阿司匹林，同时也提示替格瑞洛联合阿司匹林可以作为HRNICE患者急性期二级预防治疗的选择之一。但THALES研究未比较替格瑞洛联合阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林在HR-NICE人群二级预防中的有效性和安全性，因此无法给出直接的证据支持在临床实践中选择哪种药物与阿司匹林联合更优，特别是对于携带CYP2C19LOF等位基因的患者，替格瑞洛联合阿司匹林是否是更加优选的卒中预防方案尚无充分的证据支持。

2017年发布的急性卒中或TIA患者血小板反应性（platelet reactivity in acute stroke or transient ischemic attack，PRINCE）试验结果显示，与联合应用氯吡格雷和阿司匹林相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗可显著降低急性HR-NICE患者，特别是携带CYP2C19LOF等位基因患者的血小板活性，减少抗血小板药物抵抗带来的风险[8]。这项研究结果表明，对于携带CYP2C19LOF等位基因的HRNICE急性期患者，替格瑞洛联合阿司匹林可能比氯吡格雷联合阿司匹林有更好的卒中预防效果。为了进一步验证此假设，王拥军教授团队设计并实施了CHANCE 2研究。

2 CHANCE 2结果解读和思考

CHANCE 2是在中国202个研究中心开展的一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在比较替格瑞洛联合阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林对携带CYP2C19LOF等位基因的急性HRNICE患者卒中二级预防的有效性和安全性。纳入的人群为携带CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE患者。患者发病后24 h内以1∶1的比例随机分组，一组接受替格瑞洛（第1日180 mg，第2～90日每日2次，每次90 mg）和氯吡格雷安慰剂治疗，另一组接受氯吡格雷（第1日300 mg，第2～90日每日1次，每次75 mg）和替格瑞洛安慰剂治疗；此外2组均接受21 d的阿司匹林治疗（第1日75～300 mg，第2～21日每日1次，每次75 mg）。

2019年9月-2021年3月，共计11 255例患者接受筛选，6412例患者被纳入研究，其中5001例（78.0%）为中间代谢型，1411例（22.0%）为慢代谢型。研究结果显示，替格瑞洛组191例患者（6.0%）和氯吡格雷组243例患者（7.6%）在90 d内卒中复发，替格瑞洛组90 d内卒中复发风险降低（HR0.77，95%CI0.64～0.94，P=0.008）。次要结局与主要结局的趋势相同。在安全性终点方面，替格瑞洛组9例患者（0.3%）和氯吡格雷组11例患者（0.3%）发生中重度出血，2组中重度出血的发生率无显著差异，但替格瑞洛组总的出血率高于氯吡格雷组（5.3%vs. 2.5%，HR2.18，95%CI1.66～2.85）。

对CHANCE 2卒中累积风险曲线分析发现，2组在第1周左右时差异较大，随后2组的曲线较为接近，这表明在携带CYP2C19LOF等位基因的患者中，替格瑞洛的使用所带来的获益主要发生在脑缺血事件后最初的几天，这与CHANCE和POINT研究中双抗治疗所带来获益发生的时间一致，再一次验证了CHANCE研究在卒中高复发期启动双抗治疗策略的正确性。

值得注意的是，CH A NCE 2纳入的均为携带CYP2C19LOF等位基因的患者，CHANCE的受试者中CYP2C19LOF等位基因携带者约有60%，但CHANCE 2中氯吡格雷双抗治疗组90 d卒中复发率（7.6%）却低于CHANCE研究中的氯吡格雷双抗治疗组（8.2%）。为了进一步解释这个疑问，需要对研究受试人群的基础资料进一步对比分析，探讨血管危险因素等可能影响卒中复发的因素是否存在差异。当然，另一个可能的解释是，随着我国卒中综合防治能力的提高，HR-NICE患者的卒中复发风险逐渐降低，导致CHANCE 2研究中患者90 d的卒中复发率较CHANCE研究时有所降低。之所以有这个推断，是因为CHANCE 2研究中患者90 d的卒中复发风险整体上低于CHANCE研究，且对CHANCE研究的亚组分析发现，携带CYP2C19LOF等位基因并接受氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗患者的90 d卒中复发率为9.4%，较CHANCE 2研究中氯吡格雷双抗治疗组的卒中复发率高1.8%。

在替格瑞洛治疗的安全性方面，CHANCE 2研究结果与早期替格瑞洛在心血管领域的研究结果类似，即不增加严重出血风险，但增加了链激酶和rt-PA在冠状动脉闭塞中的全球应用（global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries，GUSTO）研究定义的轻度出血风险和不良事件发生率[9]。SOCRATES研究是另外一项比较替格瑞洛与阿司匹林卒中预防安全性和有效性的研究，结果显示替格瑞洛与阿司匹林相比，出血风险无明显增加。而在THALES试验中，替格瑞洛联合阿司匹林双抗治疗严重出血率和颅内出血率均高于阿司匹林单抗治疗。虽然上述研究在替格瑞洛治疗的主要安全性终点结局上存在差异，但总的来说，目前比较被认可的观点是替格瑞洛在卒中预防上的效果是明确的，患者整体上是获益的，但同时也需警惕其带来的出血风险。

如何将替格瑞洛的出血风险尽可能地降低呢？一方面，我们可以考虑借鉴心血管领域的治疗经验，借助快速风险分层和早期实施美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/AHA指南措施能否抑制不稳定型心绞痛患者的不良结局（can rapid risk stratification of unstable angina patients suppress adverse outcomes with early implementation of the ACC/AHA guidelines，CRUSADE）研究、支架置入及后续双联抗血小板治疗患者出血并发症预测的推导和验证（derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy，PRECISE）研究中的出血风险评分工具来指导替格瑞洛抗血小板治疗。另外一方面，严格控制双抗治疗的时程。从CHANCE、CHANCE 2及POINT研究的时程分析结果来看，HRNICE患者双联抗血小板治疗21 d可能是最佳时程。THALES研究中替格瑞洛联合阿司匹林组的严重出血率（0.5%）和颅内出血率（0.4%）均高于CHANCE 2研究中的替格瑞洛组（中-重度出血率0.3%，颅内出血率0.1%），而THALES研究中双联抗血小板治疗时程是30 d，其受试者严重出血风险增加是否与双抗治疗持续时间长有关尚需进一步的时程分析结果。

CHANCE 2研究给急性HR-NICE患者的抗血小板治疗提供了更多的选择，但同时也可能给临床医师带来新的困惑，即HR-NICE患者急性期的双抗治疗策略该如何制订：是基于CHANCE 2的研究结果，对所有患者常规进行基因检测，在基因指导下选择抗血小板方案？还是考虑到基因检测的难度和额外的费用，绕行基因检测，所有患者采用替格瑞洛联合阿司匹林的方案？抑或是综合考虑患者获益及出血风险进行个体化选择？

我们对目前的几项大型双抗临床研究进行比较发现，绕行基因检测，常规进行替格瑞洛联合阿司匹林治疗是欠妥的，理由如下：①CHANCE和POINT研究中阿司匹林联合氯吡格雷方案降低主要研究结局及缺血性卒中复发风险的幅度要高于THALES研究中的阿司匹林联合替格瑞洛的方案，但出血风险尤其是颅内出血风险却较低；②CHANCE研究的亚组分析显示，未携带CYP2C19LOF等位基因的患者采用阿司匹林联合氯吡格雷治疗降低90 d卒中复发风险的幅度要远高于THALES和CHANCE 2研究中阿司匹林联合替格瑞洛治疗的患者，出血风险无增加。由此可见，对于未携带CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE患者，其急性期更适合选择氯吡格雷联合阿司匹林治疗，而绕行基因检测，常规替格瑞洛联合阿司匹林治疗则会降低患者的整体获益并增加出血风险。考虑到现阶段常规基因检测在临床实践中存在困难，临床上综合考虑患者获益及出血风险，个体化选择双抗方案可能是可行的。例如：对合并有冠心病的患者，考虑到替格瑞洛在心血管领域中较充分的获益证据，优先选择替格瑞洛；运用CRUSADE、PRECISE等出血风险评分工具，对出血风险偏高的患者尽量避免使用替格瑞洛，但个体化治疗策略尚需接受时间的检验。

CHANCE 2研究是全球脑血管病精准医学领域第1项临床试验，它开创了基因指导下卒中抗血小板治疗的先河，为替格瑞洛用于携带有CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE人群急性期抗血小板治疗提供了更加坚实的循证医学证据。由于CHANCE 2研究的受试者均为中国患者，研究结果是否具有全球普适性，仍然是个问号，需要针对更多种族人群的研究证据加以验证。

除此之外，单纯基于CYP2C19基因多态性检测并不能全面地反映个体的氯吡格雷和替格瑞洛代谢状态，也不能反映患者是否同时存在替格瑞洛抵抗。血小板聚集率是反映抗血小板药物抗血小板效果最直接的方法，但其结果有一定的滞后性，基于血小板聚集情况指导急性期用药存在困难，且有一定的试错风险，特别是对于HR-NICE这类早期复发风险更高的人群。但血小板聚集率检测可以作为基因指导下卒中抗血小板治疗效果的一种检验方法，将其与基因多态性检测联合使用，更有助于抗血小板的精准选择，同时也有助于评估患者抗血小板治疗的出血风险。

3 展望

缺血性卒中有高复发率的特点，尽管遵循指南进行卒中的二级预防，卒中患者仍有3%～6%的卒中复发残余风险，如何降低复发残余风险将成为决定卒中二级预防成败的关键。

从临床实践角度来看，可以将卒中复发残余风险分为医疗质量残余风险、证据残余风险和未知的残余风险。随着基因组、转录组、表观遗传组、蛋白组和代谢组学的发展及应用，越来越多未知的残余风险被发现，持续推动了临床研究的发展和临床指南的更新。下一阶段，将基因组、转录组、表观遗传组、蛋白组和代谢组学整合的多组学研究有可能成为发现新治疗靶点的重要工具。

近年来，随着心血管领域几项抗炎治疗随机对照试验结果的发表，残余炎症风险成为了卒中防治领域学术关注的焦点[10-11]。从第3次中国国家卒中登记（China national stroke registry 3，CNSR3）队列研究结果来看，约1/3的缺血性脑血管病患者存在残余炎症风险，残余炎症风险是卒中复发的独立危险因素（校正HR1.18，95%CI1.00～1.40，P=0.05），抗炎治疗可能有助于降低卒中复发残余风险[12]。低剂量秋水仙碱（low dose colchicine，LoDoCo）2研究显示使用低剂量秋水仙碱抗炎治疗对冠心病患者有保护作用[11]，王拥军教授团队领衔的评估秋水仙碱在降低卒中复发风险作用的研究——CHANCE 3正在招募分中心，期待该研究结果能为我们打开卒中二级预防抗炎治疗的大门。