脓毒症急性肾损伤的血流动力学等机制与治疗研究进展

黎 辉，岑金秋，刘 衡，班银燕，李朝锋，陶斌文，吴杏起

（百色市人民医院重症医学科，广西 百色 533000）

脓毒症是危重症患者急性肾损伤的主要致病原因之一[1]，其发生与感染有关，患者表现为反应失调、器官功能异常，严重者可发生多器官功能障碍或死亡。脓毒性休克是脓毒症的危重预后，也是引发急性肾损伤的重要危险因素。一旦患者确诊脓毒症，且疾病进展控制不当，累及肾脏，排除其他可能致病的危险因素，即可确诊为脓毒症急性肾损伤[2]。该病发生率约为11.7%，在ICU中十分常见，好发于高龄人群，年龄是脓毒症急性肾损伤的危险因素，女性发病率高于男性[3]。另外，若患者患有肝病、恶性肿瘤、心力衰竭、糖尿病、肾病等，罹患脓毒症急性肾损伤的风险更高[4]。关于该病的治疗，目前尚无特效药，治愈率较低。这就要求进一步梳理对脓毒症急性肾损伤发病机制的认识，掌握疾病的发生、进展原理，推动疾病治疗方案优化。本研究就脓毒症急性肾损伤的血流动力学等发病机和治疗方法进行综述。

1 低血流动力学状态对疾病的影响

既往研究提出，脓毒症急性肾损伤疾病的发生与肾小管细胞缺血缺氧性损伤有关，并认为低血流动力学、肾脏缺血灌注是导致脓毒症急性肾损伤发病的主要原因[5]。临床发现，罹患脓毒症的重症患者，机体静脉血淤积，导致静脉容量增大，血管通透性提高，出现全身低血压情况[6]。既往治疗脓毒症急性肾损伤，采取的主要对策是恢复肾脏血运；而越早改善血流动力学状态，患者预后越理想。

但也有一些研究对肾脏缺血引发急性肾损伤提出了质疑。王雷等[7]进行了一项动物实验，结果发现，肾脏低血流动力学状态对急性肾损伤的影响存在时间窗，32 min内阻断大鼠单侧肾血流，没有出现重度急性肾损伤，而当阻断时间为32～36 min时，急性肾损伤发生率急剧增加。提示脓毒症急性肾损伤的早期肾脏低血流动力学状态并非疾病的主要发生机制，但也要引起重视，注意研究人体肾脏失灌注下的急性肾损伤病情进展临界点，把握治疗时间窗。

贾平等[8]研究肾脏缺血预适应（双侧肾蒂夹闭15 min）技术对脂多糖诱导肾损伤及小鼠的实际肾组织损伤情况，结果发现，经过肾脏缺血预适应干预，小鼠的肾组织损伤较轻，提示短期内的肾脏缺血或许对肾功能影响轻微。宫铭等[9]研究的对象为双侧肾脏缺血再灌注的实验小鼠，发现双侧肾脏缺血再灌注，仍会导致急性肾损伤；但导致急性肾损伤的原因可能是再灌注间隔超出治疗时间窗要求，或是双侧肾脏缺血加重基础病情所致，因此更加需要加强治疗效率，明确肾脏缺血再灌注的治疗时间窗，把握治疗时效性，尤其需要确定双侧肾脏缺血对象的治疗时间窗。

另外，在低血流动力学状态对疾病影响的机制研究中，还有一类较为特别的研究课题，即“再灌注损伤”问题。该问题是指恢复肾脏血液灌注状态，解决肾脏缺血缺氧性损伤时，造成肾脏二次伤害的问题。临床认为，肾脏细胞若长期处于缺血缺氧状态，将面临持续凋亡的风险，导致肾衰竭，并释放损伤相关分子模式，导致无菌性炎症反应，使患者病情进一步加重，引发不良预后[10]。在疾病治疗过程中，若肾脏内部血液循环情况得到纠正，会导致肾脏中产生大量羟自由基与氧自由基，对生物膜中多不饱和脂肪酸进行降解，导致脂质过氧化反应，对细胞与线粒体膜的结构功能造成不良影响，还会导致核酸损伤，并加剧细胞凋亡进程。细胞内钙离子超载，加速肾脏细胞功能障碍。因此临床在治疗脓毒症急性肾损伤疾病时，要强调对再灌注损伤问题的关注与及时救治。

2 高血流动力学状态对疾病的影响

人体心排出量因低血压与全身血管扩张而提升，全身血管舒张也会影响肾脏血运。加上出球小动脉的基础张力高于入球小动脉，因此出现偏向性出球小动脉舒张，此时人体肾脏循环表现为“高血流-低血压”状态，而肾小球滤过率将不再受肾脏灌注量增加的情况影响而上升。但临床未见高血流动力学状态与肾脏灌注量升高在时间关系上的研究，此为临床研究的不足之处。

有学者提出[11]，高血流动力学状态是导致脓毒症急性肾损伤的危险因素。乔实等[12]在顺铂诱导的急性肾损伤动物实验中发现，研究用兔的血流灌注指数在急性肾损伤确诊后的稍晚时间发生变化。提示若脓毒症急性肾损伤患者的肾脏处于高血流动力学状态，肾脏血流灌注随着心排出量的升高、血流循环的加快，肾脏血液灌注量也提高，甚至可将心排出量纳入患者肾脏血运灌注的监测指标。

关于高血流动力学状态下脓毒症急性肾损伤发生发展的原因分析，可能是由于疾病进展的过程中，虽然人体维持高血流动力学状态，肾脏血流维持不变甚至加大，但维持肾脏皮质功能的肾内血流重新分布，并令皮髓质交界处出现缺血缺氧性损伤，介导了肾小管损伤，导致脓毒症急性肾损伤的发病[13]。但上述发病机制仍处于探索阶段，暂未发现能佐证上述观点的研究。

3 脓毒症急性肾损伤的肾脏血流变化

脓毒症急性肾损伤的发病可能与肾脏失灌注状态的关联不大，而与高血流动力学状态有一定关联，但也有研究认为，所有的急性肾损伤问题，其发生与进展均与肾脏血流减少有关；而与患者全身血压、心排出量的大小无关[14]。急性肾损伤病情恶性进展，可能是肾内因素所致，肾内因素能够直接影响患者的肾脏血流灌注情况，加大血管阻力。

郑国营等[15]研究结果发现，脓毒症急性肾损伤患者的血流阻力指数高于单纯脓毒症患者。唐敏娟[16]研究发现，相较于血运情况，患者肾小球滤过率、左室射血分数越低，急性肾损伤的风险越高，并认为肾小球滤过率是急性肾损伤的重要影响因素，比肾脏血运筛查疾病的敏感性更高。

叶声等[17]认为，肾小球滤过率对脓毒症急性肾损伤患者的诊断价值高，且胱抑素C是其内源性标记物；导致患者肾小球滤过率异常变化的主要原因在于患者肾素—血管紧张素—醛固酮系统的变化，对血液和循环血容量的维持作用产生影响；其过度激活甚至会导致机体炎症反应加重，并进一步介导患者肾脏血管阻力的变化，改变患者内环境，加剧病情的发生与进展。

有研究显示，肾动脉血流入肾小球毛细血管网后，最后经由肾静脉分支流出[18]。肾髓质血管的解剖情况十分复杂，一般肾脏血流总量的5%～15%会直接流入髓质。相较于内层髓质的血流情况，外层髓质血流量更高。人体肾髓质血流情况变化范围大，这是由于人体血容量状态存在一定程度的个体差异，同时受利尿环境的影响，人体血液流速将进一步加快。在不同情况下，受检测设备的影响，人体血流速度也会存在较大波动。近髓质与皮髓交界处的出球小动脉为供应髓质的血管源，内皮细胞层比其他出球小动脉更厚。近髓质出球小动脉发出的血管相互平行下降至髓质，最终成为毛细血管丛。髓质内层血管出现类似“发夹”型的转折，生成升支静脉血管，并与降支血管平行。当发生脓毒症时，肾脏的供氧平衡被破坏，将导致肾脏内微血管功能出现损害。

4 脓毒症急性肾损伤的其他机制

4.1 免疫功能紊乱 脓毒症是严重的感染性疾病，患者机体存在较为严重的炎性反应；此时机体免疫细胞被激活，凝血功能启动，加之血中大量代谢产物的释放，造成人体免疫功能紊乱。患者体内免疫细胞引发的各种免疫机制与脓毒症急性肾损伤的发生发展有一定关联。炎症反应是导致脓毒症急性肾损伤患者病情进展的重要因素，而早期的炎症反应，可能导致患者体内炎性细胞的激活与释放过早。因此，患者疾病晚期可能会出现大量免疫细胞凋亡及炎症介质枯竭的情况。机体处于免疫抑制状态，会导致炎症损害程度愈加严峻，加重病情恶性进展[19]。

4.2 凝血功能障碍 当患者出现脓毒症急性肾损伤疾病时，患者可能合并有弥散性的凝血功能障碍，病情预后较差。凝血功能障碍可能贯穿于脓毒症急性肾损伤患者全程病期，导致患者出现其他功能性障碍[20]。为此，临床在收治脓毒症急性肾损伤患者时，需要加强对其病期合并弥散性凝血功能障碍问题的关注，预防凝血功能异常恶化，对改善病情恶性进展有益。

4.3 肾小管上皮细胞适应机制 肾小管上皮细胞适应机制为肾脏在缺血缺氧环境下的保护机制。脓毒症急性肾损伤患者肾小管细胞可能并未受到破坏，或受破坏程度较低，表现为局部损伤问题。脓毒症急性肾损伤疾病的进展，与肾小管上皮细胞的适应机制存在一定关联。分析原因，可能与患者体内节能代谢机制的激活、细胞周期停滞、线粒体的自噬机制等因素有关。提示针对肾小管细胞的检查，可能并不具备对脓毒症急性肾损伤疾病的诊断与病情监测价值[21]。

5 血流动力学视角下脓毒症急性肾损伤的诊治

5.1 诊断 脓毒症急性肾损伤是导致患者危重预后的重要疾病因素[22]。患者后期可能会出现水电解质紊乱、静脉血栓等一系列并发症，可能导致消化道与多系统症状。为改善患者预后，临床提出对患者要及早诊断、及早干预。

关于脓毒症的疾病诊断，首先可以明确，患者病期存在一定程度的炎症反应与感染情况；因此常规感染与炎性因子检查能够在一定程度上反映病情的发生与进展。一般可采用病原菌或细菌培养检查进行诊断，最常见的指标有C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等。若患者合并急性肾损伤，诊断则存在一定局限性。针对此类患者，常见诊断方式为尿检与血肌酐检查，一般通过检测血肌酐浓度，实现对患者肾小球过滤量的科学评估。若患者肾小球过滤量低于正常值，则认为脓毒症患者病期合并一定程度的肾功能损害。但由于肾功能障碍的发生与进展属于慢性病理变化过程，只有当患者病情进展至一定程度后，才会导致患者血肌酐水平异常，因此仅通过血肌酐与常规尿检进行检查，诊断效能欠佳。

因此，可通过检测血流动力学，对患者脓毒症急性肾损伤的合并情况进行分析，提高诊断效率。当急性肾损伤问题发生后，受内毒素影响，机体免疫反应被激活，加速肾小管细胞的凋亡进程。当凋亡细胞碎片积聚至一定程度后，将诱发血栓问题，致使患者出现双侧肾动脉血流量下降、血流阻力值升高等问题。基于对上述发病机制的认识，检测患者双侧肾动脉血流量与阻力值，能够一定程度上评估疾病的发生情况。与此同时，脓毒症急性肾损伤患者机体存在一定程度的炎症反应，此时机体TNF-α进行传导，损害肾实质，同时令肾脏血管收缩。医方通过超声检查的方式，探测患者舒张期与收缩期低血流速度与血流阻力值，能够有效评估患者是否出现肾损伤问题，便于后续疾病诊断与治疗方案的制定。

5.2 治疗 脓毒症急性肾损伤的治疗，可从血流动力学的方向入手。目前最常见的干预对策是静脉补液，能够改善患者的肾脏灌注水平，缓解因肾内因素导致的肾脏灌注问题。毛小强等[23]研究证实，静脉补液能够在一定程度上预防脓毒症患者发生急性肾损伤，对比的补液是乳酸林格氏液与生理盐水，其中前者合并急性肾损伤的发生率为17.35%，后者则为23.00%，更推荐使用乳酸林格氏液进行液体复苏。生理盐水液体复苏的不足，是由于其属于高氯酸性溶液，可能会导致一定程度的高氯性酸中毒症状，使肾脏血流进一步受到影响，因此输液后患者合并急性肾损伤的发生率更高。这是由于液体复苏只能在一段时间内改善脓毒症急性肾损伤患者的心排出量与肾脏灌注情况，血液稀释与肾脏灌注量的增加相抵，原则上肾脏的缺氧性损伤问题仍然存在。一旦液体过负荷，将会导致肾间质压力提升。杨晓玲等[24]认为脓毒性休克患者早期接受30 mL/kg静脉补液缺乏大量证据支持，临床制定静脉补液剂量应当更加谨慎，避免脓毒症液体过负荷引发的不良预后。当然，临床在制定补液治疗时，还需要考虑到液体成分带来的不良反应风险等。

升压药物可有效缓解脓毒症急性肾损伤患者的高血流动力学状态，进一步改善血管的过度舒张问题。同时升压药物能够缓解甚至纠正患者机体高血流低滤过压的循环状态，改善肾小球的血流动力学，提高出球小动脉张力与肾脏灌注压，进而改善患者病情。但需要注意，升压药物服用后的血管收缩现象可能会使肾脏血管血量灌注减少，因此需要谨慎应用。常见的升压药物有去甲肾上腺素。有研究显示，在脓毒症急性肾损伤患者的治疗中，若患者病情处于早期，应用去甲肾上腺素可以获得良好预后，提升患者生存率[25]。但去甲肾上腺素治疗脓毒症急性肾损伤患者，可能导致患者出现肾内分流情况，并继发髓质缺氧情况，令肾功能损伤加剧，不利患者积极预后。因此，关于升压药物治疗脓毒症急性肾损伤疾病，尤其去甲肾上腺素的使用还需谨慎。关于去甲肾上腺素治疗脓毒症急性肾损伤疾病的有效性，尚需要大量研究佐证。

虽然持续性肾脏替代治疗基于脓毒症急性肾损伤的炎症机制，但该项治疗技术毕竟与血液运输有关，尤其在脓毒症急性肾损伤患者肾脏高血流动力学状态下，净化血液将有助于病情的进一步改善，避免病情恶化[26]。在持续性肾脏替代治疗下，患者体内血液中溶质、炎症介质与可能导致机体免疫失衡的细胞因子被清除，净化后的血液被回输并流经肾脏，能够有效避免因血液因素导致的不良预后。有学者[27]就不同血液净化方式下脓毒症急性肾损伤患者血流动力学与预后的影响进行研究，结果显示，持续性肾脏替代疗法对脓毒症急性肾损伤患者肾功能复旧的治疗有效率达92.3%，Ⅰ期患者存活率达78.6%，治疗效果优于间歇性血液透析治疗。究其原因，脓毒症急性肾损伤发病机制复杂，患者伴有严重的炎症反应，且存在肾缺血低灌注情况，导致血流动力学不稳定、容量负荷过重与高分解代谢。持续性肾脏替代疗法弥补了间歇性血液透析“非生理性”的治疗不足，在脓毒症、急性肾损伤等疾病中的应用较为频繁[28]。综上，认为持续性肾脏替代疗法对脓毒症急性肾损伤的疗效确切、安全性较好。

6 小结与展望

脓毒症急性肾损伤患者高血流动力学状态更为常见，虽然患者机体处于高血流动力学状态、心排出量较高，但受肾内因素的影响，肾脏可能仍然存在血运问题。本研究发现临床相关研究仍有缺失，或循证证据不足，例如缺少对肾脏缺血下急性肾损伤发病时间的确定、血流动力学下相关药物的疗效对比等。总而言之，血流动力学改变是脓毒症急性肾损伤的重要致病因素，研究血流动力学问题，并以其为切入点研究脓毒症急性肾损伤的治疗，有助于疾病研究的多元化发展，未来可沿着血流动力学方向研究，进一步认识疾病、改善患者治疗预后。笔者将投入更多精力在脓毒症急性肾损伤的血流动力学研究领域，以期为疾病的治疗贡献更多力量。