肺癌免疫治疗新进展

张生财，邓 盛

（来宾市人民医院心胸血管外科，广西 来宾 546100）

恶性肿瘤是一种严重威胁人们身体健康的疾病，在肿瘤发生与发展过程中，肿瘤免疫逃逸机制发挥着重要作用，随着肿瘤免疫学相关研究的深入，免疫治疗逐渐成为临床热点研究内容，且目前针对肺部恶性肿瘤患者的免疫治疗已经取得突破性进展[1]。目前针对肺癌患者的免疫治疗主要包括主动免疫与被动免疫，前者是通过治疗手段激活患者机体免疫功能，从而提升机体抗肿瘤作用；后者则是通过将外部合成的免疫应答终产物输入到患者体内，被动增强患者抗肿瘤作用。但是在免疫治疗期间，会受到肿瘤微环境等因素的影响，各治疗方案之间会相互影响，从而对治疗效果产生影响，导致肺癌免疫治疗在临床转化期间出现许多问题与挑战，本研究主要就肺癌免疫治疗的研究进展进行综述。

1 肺癌的免疫治疗进展

1.1 免疫检查点抑制剂 免疫检查点抑制剂在临床上的研究相对较早，目前主要集中于程序性死亡受体-1（PD-1）、程序性死亡配体-1（PD-L1）等单克隆体阻断免疫检查点方面，但局限于二线治疗，需要逐渐往一线治疗、联合治疗等方面进行发展[2]。目前非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂的研究进展较快，且应用效果也较显著，如在非鳞状肿瘤患者中或进展期鳞癌患者中，应用PD-1抑制剂可延长患者的总生存期，提升患者的客观缓解率。

帕博利珠单抗也属于一种PD-1抑制剂，能有效缓解进展期非小细胞肺癌患者的临床症状，且中位缓解持续时间更长，与普通患者比较，对肿瘤细胞PD-L1染色阳性比例超过50%的患者效果更好[3]。在二线治疗方面，PD-1抑制剂也获得良好的治疗进展，针对非小细胞肺癌患者来说，目前研究已经进展至III期临床研究阶段，能显著延长患者生存时间，应用于一线治疗的效果也比较明显[4]。在晚期非小细胞肺癌患者的I期研究中，帕博利珠单抗具有较好的应用效果，但是在近期III期临床研究中已经宣布失败。尽管PD-1表达水平与免疫检查点抑制治疗有一定关联，且已经得到证实，但是因抗体、检测试剂等方面不同，不同肿瘤组织类型应用PD-L1的效果也存在差异，能否将其作为肿瘤标记物仍然存在争议。

1.2 免疫调节剂 免疫调节剂的作用是解除患者机体的免疫抑制状态，纠正免疫功能失调症状，包括3种类型，分别为免疫抑制剂、免疫双向调节剂及免疫增强剂[5]。其中常见的免疫增强剂有卡介苗、β干扰素（INF-β）等，这些药物主要对机体免疫系统产生刺激作用，提升机体免疫反应。INF-γ能改善肿瘤微环境，起到解除机体免疫耐受状态的作用，但是由于会受到多种因素影响，如效果不确定、剂量毒性等，相关临床研究已经终止。INF-α联合化疗的II期临床研究中，将其应用于小细胞肺癌患者中，结果显示，患者经治疗后生存期有所延长。将联合治疗方案应用于进展期小细胞肺癌患者的研究还在进行中，主要为新生血管靶向肽NGR靶向治疗（NGR-hRNF）联合亚德里亚霉素（Doxorubicin）的治疗方法。细胞因子转化生长因子β（TGF-β）应用于肿瘤患者的临床治疗中能发挥两种作用，首先是应用于发展早期，能抑制肿瘤发展；另外是应用于进展期，能与受体结合启动Smad信号通路与非Smad信号通路，参与肿瘤血管生成及生长过程，进一步促进肿瘤细胞转移及浸润，但相关研究相对缺乏[6]。目前临床针对免疫调节剂相关研究并不成熟，在临床上主要应用于肺癌患者的辅助治疗当中，在相关研究当中，由于受到多方面因素影响，研究开展受到的阻力较大。

1.3 肺癌疫苗 肺癌疫苗制作时会以肿瘤细胞为基础，对肿瘤细胞实施基因修饰等措施，最终予以辐射处理制成疫苗。如肿瘤细胞疫苗、反义基因修饰的同种异基因细胞瘤（LUCANIX）疫苗等，而合成肽疫苗则有不同的制作方式，如黏蛋白1等肺癌特异性抗原，都可将其应用于肽疫苗的合成中。另外有一种肺癌疫苗是在肺癌细胞特异性抗原及免疫逃逸机制基础上设计的，将其应用于患者中，可起到主动免疫治疗的作用，即充分激发患者机体本身的免疫反应，提升机体免疫力。但是根据相关研究，将肺癌疫苗应用于肺癌患者的临床治疗中，对患者的生存获益方面应用效果并不明显，因此研究被终止[7]。

1.4 细胞免疫治疗 细胞免疫治疗是将活化免疫细胞输入患者体内，能对肿瘤细胞产生杀伤作用，治疗效果较明显。免疫细胞通常为含毒性T淋巴细胞、NK细胞等。目前肺癌领域针对细胞免疫治疗的方式正在探索中，应用含毒性T淋巴细胞进行免疫治疗的研究均以失败告终，原因在于应用之后肿瘤细胞主要组织相容性复合体-I（MHC-I）类分子表达下降。近年来针对嵌合抗原受体T细胞免疫治疗方法（CAR-T）的研究较多，可通过基因修饰获得良好的作用效果，针对肺癌这一领域也有研究，但实际效果并不理想，未能达到预估效果[8]。通过对复发或难治性非小细胞肺癌患者的I期临床研究发现，在肺癌治疗中，靶向表皮生长因子受体（EGFR）治疗的效果已经得到相应的研究证实，同时其安全性也较高，但是具体数据仍然需要接受大量数据分析进行验证。淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）细胞免疫治疗可应用于早期肺癌患者的治疗中，其应用效果显著，但是将其应用于后续治疗可能会影响其治疗效果，安全性也不高，因此应用范围有限。晚期非小细胞肺癌患者通过细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）细胞免疫治疗联合化疗能延长患者的总生存期，通过对肺癌晚期患者的I期临床研究发现，对患者应用细胞免疫治疗的效果显著，安全性更高，但是并没有得到有力证明[9]。

2 免疫治疗联合其他治疗方法

单纯免疫治疗的优势在于一旦患者产生应答之后应答效应通常比较持久，甚至在数年之后也有效，且获得耐药性的可能性较低。有研究表明，3/4非小细胞肺癌晚期患者接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗，患者的无进展生存时间为5.2个月,2年生存率均为56.7%[10]。但是单一应用免疫治疗原发性无应答患者的比例较高，二线单药治疗在不考虑PD-L1水平时，患者的总体有效率为10%～20%[11]。免疫治疗联合方案对晚期非小细胞肺癌患者的治疗有效性与安全性较高，适当推广后可进一步扩大受益群体。

2.1 双免疫联合治疗 在PD-L1为1%及以上、没有经化疗的晚期非小细胞肺癌患者中，通过联合应用Nivolumab与伊匹单抗（Ipilimumab）进行一线治疗，与化疗患者比较，联合应用免疫治疗的患者1年缓解率与中位缓解率有明显改善。PD-1抗体与低剂量CTLA-4抗体一线联合PD-L1为1%及以上的非小细胞肺癌患者当中，相比于常规化疗治疗来说更能为患者带来明显总生存期效益[12]。

2.2 免疫联合化疗 在不考虑PD-L1表达基础上，将派姆单抗（Pembrolizumab）联合应用铂类或培美曲塞化疗药物的治疗效果显著，将其应用于非鳞状非小细胞肺癌患者中，患者的缓解率与中位缓解率均有明显改善。因此美国FDA已经批准将Pembrolizumab联合化疗这一治疗方案应用于PD-L1的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗当中[13]。

2.3 免疫联合放疗 研究表明，同步放化疗后联合应用德瓦鲁单抗（Durvalumab）进行巩固治疗是应用于局部晚期非小细胞肺癌患者的最新治疗方案，且这一治疗方案能提高不能接受手术治疗的III期非小细胞肺癌患者的生存率，目前已经被NCCN指南推荐为III期不可手术非小细胞肺癌患者的一线标准治疗方案[14]。同步放化疗之后联合应用Pembrolizumab巩固治疗III期不可手术非小细胞肺癌患者的治疗效果良好。

2.4 免疫联合抗血管生成 将免疫联合化疗与抗血管生成治疗应用于晚期鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗中，能显著延长患者的中位缓解率，能在所有群体当中获益，且安全性比较高，患者耐受度良好。但是也有一些免疫治疗联合靶向治疗研究当中出现疗效不增等情况，同时毒性还有所加大[15]。

3 免疫治疗发展中的问题

3.1 免疫疗效预测指标选择 尽管目前肺癌患者的免疫治疗效果得到验证，临床研究也有良好发展，但是针对生物标记物的选择上还有一定困惑，尚无统一生物标记物对患者治疗效果进行评估。PD-L1表达受到多种机制影响，如部分炎性细胞因子等，同时这一水平表达针对不同时间、不同部位免疫细胞及肿瘤细胞均存在一定的异质性。从目前针对PD-L1的临床检测结果上分析，针对这一水平的阳性临界值、检测平台、评估体系等方面均存在较大争议,说明这一物质表达对患者的治疗效果预测仍然属于不完美标记物[16]。

肿瘤突变负荷（TMB）逐渐进入到临床应用中，目前TMB缺乏标准化，对于TMB的检测金标准普遍认为是全外显子组测序技术，但是根据临床相关研究表明，除了上述技术外，通过部分基因panel对其进行检测也能获得一定效果，针对突变情况的检查准确性较高。但是在panel的选择数量方面有一定差异。相关研究表明，我国的TMB低于高加索人群，且存在女性稍低于男性、吸烟者高于不吸烟者等特点[17]。因此在确定最终TMB阈值之前，应该要充分结合我国实际情况进行确定，分析10 mut/Mb这一阈值是否适用于我国群体当中。

3.2 免疫治疗安全性 免疫治疗是目前临床研究热点，不但包括治疗效果研究，还包括治疗安全性研究。免疫治疗主要目的在于充分激活患者机体中的免疫细胞，提升机体免疫功能，从而起到抗肿瘤作用。但是机体应答方式相对多样化，如混合缓解、假性进展、延迟反应等。相关研究表明，10%患者接受免疫治疗之后呈现出假性进展等情况[18]。也有研究表明，将免疫检查点抑制剂应用于非小细胞肺癌患者当中，脑部病灶患者会出现假性进展，但长期应用这一治疗方案进行干预，能有效缓解患者的脑水肿症状，有助于缩小病灶，应用效果良好[19]。根据结果分析，说明免疫治疗药物可有效透过血脑屏障，对改善患者脑水肿症状有一定作用；同时在治疗中也要充分注意假性进展情况。超进展的发生原因可能在于患者的病灶转移数比较多，此类患者通常预后较差，但针对超进展相关内容及发生机制、治疗机制仍然需要进一步研究。

3.3 免疫耐药 免疫治疗耐药分为获得性、复发性及适应性，其机制比较复杂，在多个免疫应答环节中均有可能发生，如T细胞活化障碍等[20]。对免疫耐药机制进行分析能进一步结合患者实际情况制定相应的治疗方案，包括联合治疗方案等，对提升患者的治疗效果有重要意义。

4 肺癌免疫治疗联合靶向治疗进展

4.1 EGFR联合免疫治疗 EGFR最早是在2004年被发现，自从被发现之后在这一方面开展肺癌治疗方法逐渐成为国内重点研究内容。但有研究表明，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可应用于突变型患者的治疗当中，应用价值显著，但在实验中，EGFR野生基因型患者应用吉非替尼治疗也可获得较好的应用价值[21]。由此可见，在这一类型患者，可能存在某种与TKI作用敏感度高的联系因子。通过进一步的研究表明，对于晚期肺癌患者或EGFR基因敏感性患者，应用厄洛替尼治疗的效果显著，比铂类化疗方法更有效，具有不同程度的良好表现，因此该药物在肺癌患者的临床治疗应用逐渐增多[22]。但是在临床治疗中，许多患者经络氨酸激酶抑制剂治疗虽有一定效果，但后续可能会出现继发性耐药情况，随着耐药性逐渐上升，患者的临床效果会受到影响，病情也会随之进展。目前的研究主要为分子靶向治疗联合化疗方法、促进EGFR-TKI的ATP研究等，其中促进EGFR-TKI的ATP研究比较受重视，原因在于普遍认为这一治疗方法能有效解决耐药问题[23]。

4.2 间变性淋巴瘤激酶（ALK）联合免疫治疗 ALK主要包括融合基因（EML4-ALK）与ALK抑制剂等，均处于2号染色体。前者就是指将EML4基因从染色体中分离，并将其插入ALK基因的20外显子上，常见于不抽烟的肺癌患者及年轻肺癌患者中，但是无法与EGFR突变基因同时存在。有研究显示，EML4-ALK基因融合与肿瘤细胞生长、发展均有关联，是治疗研究中一个重要的方向[24]。针对ALK抑制剂的研究，目前较常见的药物是克唑替尼，靶点为ALK、ROSI等，能与ALK结合从而阻止与ATP结合，阻断肿瘤细胞信号传导。相关研究显示，克唑替尼治疗效果比化疗更好。但是患者长期用药后也会出现耐药性，且发生率较高[25]，分析原因，目前主要通过二代ALK抑制剂替代治疗，从而有效解决耐药性问题，而二代ALK抑制剂比一代ALK抑制剂具有更高的敏感度、特异性，能透过血脑屏障。临床相关研究表明，新一代ALK抑制剂在不良反应、进展生存期方面都有一定的治疗效果[26]。

4.3 其他方面的靶向治疗联合免疫治疗进展 除了上述治疗方法，还有其他靶向治疗方法，如人表皮生长因子受体-2（HER2）突变、T790M突变、MET突变等靶向治疗方法。血管内皮生长因子抑制剂是临床比较常见的肺癌靶向治疗药物，其中代表性药物为贝伐珠单抗，临床相关研究表明，与单一化疗治疗比较，贝伐珠单抗应用于肺癌患者可在一定程度上提升患者的疾病缓解率，延长患者的中位生存时间[27]。相比于单独化疗方式而言，小分子表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（RGFR-TKI）联合应用也能获得良好的治疗效果，延长患者的生存时间，进一步提升患者的生存率，应用价值较高[28]。目前针对肺癌患者的靶向治疗已经越来越受临床关注，也已经出现部分新型靶向治疗药物，逐渐推送于临床试验，将靶向药物联合应用免疫治疗药物共同进行治疗可获得良好的治疗效果，且这也逐渐成为临床研究新热点。

5 小结

综上所述，免疫治疗已经成为临床热点研究内容，针对肺癌患者免疫治疗的研究进展较快，主要包括单药治疗、联合治疗等，且均有满意的治疗效果。部分患者经联合治疗疗效均比较明显，临床症状有明显改善，免疫治疗联合化疗可作为非小细胞肺癌患者一线治疗新标准。但是随着免疫治疗不断发展，免疫治疗相关不良反应、耐药性等也逐渐受到重视，后续应该要结合患者实际情况提供个性化治疗，改善患者生存质量。