不同剂量咖啡酸片联合重组人白细胞介素-11预防白血病化疗所致血小板减少症的效果

林 薇，朱海峰，李流娇

（1.肇庆市第一人民医院血液科；2.肇庆市第一人民医院输血科，广东 肇庆 526000）

白血病是一种血液恶性肿瘤，会对患者健康造成严重的影响。近年来，随着更多新型化疗药物在临床医学上的应用，白血病的治疗取得了极大进步[1]。然而，由于化疗期间常出现骨髓抑制或外周血小板减少，会明显阻碍化疗进度，虽然可以通过输注血小板来预防出血，但这种方法易会产生自身抗体和过敏反应[2-3]。重组人白细胞介素-11（rhIL-11）是一种促血小板生长因子，能够直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，促进体内血小板生成，其治疗效果稳定但较缓慢，存在部分限制临床应用的条件[4-5]。咖啡酸能够刺激巨核细胞成熟，能用于预防白血病患者化疗后出现的血小板减少症[6]。因此，本研究就咖啡酸片联合rhIL-11预防白血病化疗所致血小板减少症的效果进行分析，以期为临床提供参考，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年12月至2020年6月肇庆市第一人民医院收治的120例白血病患者为研究对象，按照随机数字表法分为观察1组、观察2组和对照组，各40例。观察1组患者中男性21例，女性19例；年龄13～22岁，平均年龄（16.82±3.32）岁；疾病类型：急性淋巴细胞白血病21例，急性髓系白血病19例。观察2组患者中男性20例，女性20例；年龄14～21岁，平均年龄（16.57±3.84）岁；疾病类型：急性淋巴细胞白血病18例，急性髓系白血病22例。对照组患者中男性19例，女性21例；年龄14～24岁，平均年龄（17.73±3.07）岁；疾病类型：急性淋巴细胞白血病18例，急性髓系白血病22例，3组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经肇庆市第一人民医院医学伦理委员会批准，患者或其法定监护人均对研究知情并签署知情同意书。纳入标准：①符合《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）》[7]中白血病的诊断标准；②年龄12～65岁；③患者预估生存期在6个月以上。排除标准：①对本研究药物过敏者；②患者存在急性感染和活动性出血及血栓病史；③患者存在脾功能亢进、自身免疫性疾病等可导致血小板减少；④合并心、肝、肾等严重内科疾病；⑤合并其他类型肿瘤；⑥有凝血功能障碍者。

1.2 治疗方法 3组患者中急性淋巴细胞白血病采用中国儿童白血病协作组（CCLG）2008方案[8]治疗，急性髓系白血病以大剂量阿糖胞苷（HD–AraC）为主的联合方案治疗。在首个化疗周期后，对照组患者使用rhIL-11[齐鲁制药有限公司，国药准字S20053046，规格：1 mg（800万U）/支]5 mg/d皮下注射，连续治疗7～14 d。观察1组和2组患者在对照组的基础上给予咖啡酸片（德州德药制药有限公司，国药准字H37020537，规格：0.1 g/片），于第2轮化疗开始前3 d开始口服咖啡酸片，观察1组患者0.3 g/次，3次/d，持续到化疗疗程结束；观察2组患者0.1 g/次，3次/d，持续到化疗疗程结束。3组患者出现严重不良反应时及时停用相关药物，若连续2 d检查小血板数均≥100×109/L或血小板绝对数升高50×109/L即刻停药。3组患者均治疗14 d。

1.3 观察指标 ①比较3组患者血小板减少症发生率。参考《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2018版）》[9]，将血小板减少症分为I～IV度，I度：（50～100）×109/L；II度：（30～50）×109/L；III度：（20～30）×109/L）；IV度：＜10×109/L。②比较3组患者治疗前和治疗后7 d、14 d的血小板、白细胞、粒细胞、血红蛋白水平。于清晨采集患者空腹静脉血2 mL，将血液样本充分混合均匀后采用全自动血液细胞分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，粤械注准20162401617，型号：BC-2900）对血小板、白细胞、粒细胞和血红蛋白进行检测。③比较3组患者不良反应发生率。包括头晕、头痛、皮疹、发热及乏力。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行数据处理，计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；计量资料以（x）表示，多组间比较行方差齐性检验，同组内比较采用配对样本t检验，不同时点比较行重复测量方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者血小板减少症发生率比较 观察1组、观察2组患者血小板减少症发生率和严重程度显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 3组患者血小板减少症发生率比较[例(%)]

2.2 3组患者治疗前和治疗后7 d、14 d血小板、白细胞、粒细胞、血红蛋白水平比较 治疗前，3组患者血小板、白细胞、粒细胞、血红蛋白比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后随着时间推移，3组患者血小板、白细胞、粒细胞、血红蛋白均呈下降趋势，3组患者治疗后7 d、14 d血小板、白细胞、粒细胞计数均低于治疗前，但观察1组、观察2组显著高于对照组，观察1组显著高于观察2组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 3组患者治疗前和治疗后7 d、14 d血小板、白细胞、粒细胞、血红蛋白水平比较（x）

2.3 3组患者不良反应发生情况比较 3组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 3组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

白血病作为一种恶性肿瘤，其临床治疗的主要方法是化疗，但是多数肿瘤化疗药物除了清理患者体内的肿瘤细胞，也会损伤患者的正常细胞[10-11]。如抑制骨髓中的正常造血细胞，从而使白细胞和血小板的数量减少；如果骨髓抑制的程度过于严重，血小板计数始终不能升高甚至减少达到III-IV级，就会严重影响患者健康[12-13]。目前，对于化疗后血小板减少症的治疗方式，有血小板悬液输注、rhIL-11和重组血小板生成素的皮下注射等[14-15]。rhIL-11是非特异性的促血小板生长因子，可以促进巨核细胞和血小板生成，增加外周血小板数量，咖啡酸能够刺激巨核细胞成熟，对血小板和白细胞的提升有一定的作用[16]。

本研究显示，观察1组和观察2组患者治疗后血小板减少症发生率显著低于对照组，治疗后7 d、14 d观察1组和观察2组患者血小板、白细胞、粒细胞计数显著高于对照组，观察1组患者治疗后7 d、14 d，血小板、白细胞、粒细胞计数显著高于观察2组。咖啡酸片主要成分是咖啡酸，作用机制包括抗氧化、抗细胞凋亡、收缩微血管、提高凝血因子，从而抑制纤溶而发挥止血作用，还能促进骨骨髓造血干细胞的恢复，减少血小板、白细胞、粒细胞的下降程度[17-18]，由于化疗会增加血管的脆性、减少凝血因子，从而加大出血风险，而咖啡酸可通过增加血小板计数以降低出血风险[19]，因此具有较高的价值。

在治疗过程中，3组均有患者出现头晕、头痛、发热等不良反应，但组间比较，差异无统计学意义，且均未影响正常治疗，说明联合咖啡酸片并未增加不良反应风险，且此前已有研究发现，咖啡酸片的使用并未明显增加不良反应，安全性好[20]。

综上，不同剂量咖啡酸片联合rhIL-11预防化疗后血小板减少症的效果明显，且在合理用药范围内其作用效果与咖啡酸剂量呈正相关。