3种抗抑郁药对中老年慢性失眠伴抑郁情绪患者肝功能的影响

李高飞，沈 杨

(1.北京中西医结合医院精神科，北京 100038；2.北京市门头沟区龙泉医院精神科，北京 102399)

随着年龄增长、生活环境和工作状态变化，中老年人群更容易出现失眠、睡眠节律紊乱和多梦等睡眠问题[1]。既往研究显示，慢性失眠在中老年人群中普遍存在，且容易引起代谢相关疾病，严重影响患者的生活质量和社会功能[2-3]。由于中老年慢性失眠患者对失眠认知行为疗法（CBT-I）的接受度较低，目前主要治疗方法仍为药物治疗[4]。由于苯二氮䓬类药物存在成瘾和耐受的问题，且中老年人慢性失眠常常伴发焦虑、抑郁等问题，故在临床中更倾向于使用抗抑郁药进行治疗。但抗抑郁药有可能会进一步加重老年人肝代谢负担[5-6]。因此，为了进一步了解抗抑郁药在治疗中老年慢性失眠患者时对其肝功能的影响，本研究回顾分析既往109例患者的病例资料，观察抗抑郁药对其肝功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月至2019年12月北京中西医结合医院收治的109例慢性失眠伴抑郁情绪的患者为研究对象进行回顾性分析，根据使用药物的不同分为曲唑酮组（40例）、米氮平组（37例）和阿戈美拉汀组（32例）。曲唑酮组患者中男性30例，女性10例；平均年龄（65.61±12.14）岁；平均病程（10.12±7.43）年；首次服药平均年龄（50.04±10.14）岁；平均服药剂量（92.22±10.13）mg。米氮平组患者中男性28例，女性9例；平均年龄（66.65±11.72）岁；平均病程（9.80±8.76）年；首次服药平均年龄（51.66±11.13）岁；平均服药剂量（27.41±6.20）mg。阿戈美拉汀组患者中男性25例，女性7例；平均年龄（62.11±14.24）岁；平均病程（9.47±7.29）年；首次服药平均年龄（52.85±8.81）岁；平均服药剂量（42.60±7.84）mg。3组患者的性别、年龄、病程、首次服药年龄、服药剂量等一般资料的比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经北京中西医结合医院伦理委员会批准。纳入标准：①符合《国际睡眠障碍分类第2版内容简介》[7]中关于慢性失眠的诊断标准；②年龄＞55岁；③单一使用曲唑酮、阿戈美拉汀或米氮平治疗；④抗抑郁药物治疗前肝功能水平正常，且未服用调节转氨酶的药物。排除标准：①患有脑器质性疾病、神经系统疾病及严重的内分泌或代谢性疾病者；②合并其他精神障碍者（如酒精/物质相关、精神发育迟滞等）；③存在肝、胆疾病、心血管疾病、肾病综合征及其他重大躯体疾病史[8]。

1.2 研究方法 以患者开始使用抗抑郁药物治疗慢性失眠为队列起点，回顾分析患者随访12个月内谷丙转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）和总胆红素（TBIL）的变化情况与相应处理。编制临床病例报告表，采集患者年龄、性别、民族、病程、首次服药年龄、用药史、ALT、AST、TBIL及处理方式等内容并进行记录。曲唑酮组患者采用盐酸曲唑酮片（沈阳福宁药业有限公司，国药准字H20050223，规格：50 mg/片）睡前口服治疗，50～150 mg/次，1次/d。米氮平组患者采用米氮平片（Merck Sharp& Dohme Ltd，国药准字J20150132，规格：30 mg/片）睡前口服治疗，15～45 mg/次，1次/d。阿戈美拉汀组患者采用阿戈美拉汀片（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20143375，规格：25 mg/片）睡前口服治疗，25或50 mg/次，1次/d。3组患者均治疗6个月，治疗后随访12个月。

1.3 观察指标 ①比较3组患者肝功能异常的发生率和严重程度。于清晨采集患者空腹静脉血5 mL，以12 000 r/min转速离心10 min，取上清液进行检测。采用全自动生化分析仪（日本东芝，型号：TBA-120FR）检测ALT、AST和TBIL水平；肝功能异常严重程度分级[9-10]：ALT在40～60 U/L时，提示轻度肝功能异常；在60～90 U/L时，提示中度肝功能异常；＞90 U/L时，提示重度肝功能异常。②比较3组患者肝功能异常指标变化。ALT参考范围：9～40 U/L；AST参考范围：15～40 U/L；TBIL参考范围：2～20 μmol/L。超过参考范围即定义为异常[11-12]。③比较3组不同程度肝功能异常患者的服药剂量。④比较3组患者肝功能异常的处理方式。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行数据处理。计数资料以[例(%)]表示，组间比较采用χ2检验，两两比较采用Bonferroni法，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者肝功能异常发生率和严重程度比较 米氮平组患者肝功能异常严重程度比曲唑酮组、阿戈美拉汀组重，差异有统计学意义（P＜0.05）；阿戈美拉汀组患者肝功能异常总发生率高于曲唑酮组、米氮平组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 3组患者肝功能异常发生率和严重程度比较[例(%)]

2.2 3组患者肝功能异常指标升高比较 3组患者ALT、AST、TBIL肝功能异常指标升高情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 3组患者肝功能异常指标升高比较[例(%)]

2.3 3组不同程度肝功能异常患者的服药剂量比较 低剂量使用时，阿戈美拉汀所致肝功能异常比例较高，米氮平未见异常。高剂量使用时，米氮平所致肝功能异常的比例显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。中等剂量使用时，曲唑酮和米氮平所致肝功能异常比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 3组不同程度肝功能异常患者的服药剂量比较[例(%)]

2.4 肝功能异常的处理方式 本研究25例轻度肝功能异常者中，有18例为一过性ALT水平升高。在肝功能出现异常后，不作任何处理，部分患者异常指标会在1～2个月内恢复到正常范围内。有5例患者在连续监测肝功能异常3个月后，经减药或换药后，次月肝功能恢复正常；另有2例患者，随访后肝功能异常逐步加重，给予减药处理，次月肝功能恢复正常。在11例中度肝功能异常者中，7例经减药或换药后，1～2个月内肝功能恢复正常范围。有4例患者，在不调整药物的情况下，给予葡醛内酯片、双环醇片等药物治疗，肝功能在1～2个月内恢复正常，其中2例患者TBIL未恢复。2例肝功能重度异常者，逐步减药换药，肝功能恢复正常。所有受试者在末次监测时，肝功能均恢复正常，提示上述处理方式有效。

3 讨论

本研究患者服用曲唑酮、阿戈美拉汀和米氮平3种抗抑郁药均出现了不同程度的肝功能异常，这与既往研究一致[13]。在65岁以上人群中，由于大多数具有镇静作用的抗抑郁药或抗精神病药有抗胆碱能的特点，并不适用于老年慢性失眠患者[14-15]。尽管部分研究显示，褪黑素和褪黑素受体激动剂显示出一定的疗效和耐受性，但由于中老年患者肝功能异常的变化比青年患者要更敏感，相关药物并未被指南推荐[16]。

抗抑郁药在使用过程中均具有一定程度的肝脏毒性。在出现肝功能异常或存在肝功能障碍的症状和体征立即停止用药后，早期的肝功能异常是可逆的[17-18]。因此，在使用抗抑郁药时，需定期检测肝功能。其次，使用具有镇静作用的抗抑郁药治疗慢性失眠依然存在很多问题。尽管有研究表明，曲唑酮和米氮平治疗慢性失眠具有良好的疗效和耐受性[19-20]。但是并没有任何指南对相关药物做出明确的推荐。因此，在临床中应谨慎使用这些药物。