同型半胱氨酸与高血压颈动脉粥样硬化关系的研究进展

刘艳萍，覃海城，梁 娜

（1.广西壮族自治区职业病防治研究院检验科；2.广西壮族自治区职业病防治研究院体检中心；3.广西壮族自治区职业病防治研究院超声诊断科，广西 南宁 530021）

受遗传、生活习惯及精神压力等因素的影响，近年来高血压患者呈现上升趋势，且好发于中老年人群。高血压是临床最为常见的慢性疾病，因疾病隐匿、进展缓慢，患者多合并心、脑血管病变[1]。颈动脉为人体血管中常见动脉粥样硬化发生部位。大动脉粥样硬化性脑梗死发生的独立危险因素为动脉硬化性血管病，其中动脉粥样硬化为发病基础，作为一类多因素导致的炎症反应性疾病，炎症贯穿于颈动脉粥样硬化形成全过程，是脑血管疾病发病的主要病理因素，因此，加强颈动脉粥样硬化预防，可进一步降低脑梗死等疾病发生率。相关研究指出，高血压会促进动脉粥样硬化，同型半胱氨酸（Hcy）参与高血压发生及发展，与动脉粥样硬化斑块的形成紧密相关，为动脉粥样硬化性心脑血管疾病的独立危险因素，同型半胱氨酸浓度每升高3 μmol/L，缺血性心脏病的风险增加10%，卒中的风险增加17%[2]。Hcy在高血压并发动脉粥样硬化患者凝血系统的研究较少。本对Hcy在机体内代谢机制、促进动脉粥样硬化形成机制及防治高同型半胱氨酸血症进行综述，现报道如下。

1 Hcy的代谢与颈动脉粥样硬化的关系

1.1 Hcy的生物活性 Hcy多存在于肌肉、肝脏，可生成细胞毒性含硫氨基酸，Hcy主要来源于食物中蛋氨酸，其次为蛋氨酸、半胱氨酸代谢生成的中间产物，当前Hcy代谢多见于下述两种途径，甲基化后生成蛋氨酸、丝氨酸，此时叶酸、维生素B12、维生素B6等辅助因子影响下，通过缩合反应作用下，形成胺硫醚；另一种途径则为5-甲基四氢叶酸甲基转化形成酶催化甜菜碱-同型半胱氨酸为甲硫氨酸，维持机体甲基化、抗氧化。

1.2 Hcy与颈动脉粥样硬化 高水平Hcy会影响血管内皮功能、脂质代谢，并增加动脉粥样硬化作用斑块及血栓发生率，此时颈动脉狭窄程度加重。研究指出，与未合并高Hcy高血压患者比较，合并高Hcy的高血压患者炎症因子水平偏高，且颈动脉结构、功能受损程度加重[3]。有研究表明，Hcy血清每降低3 μmol/L时，脑卒中、心脑血管事件发生率降低19%、11%[4]。Hcy参与颈动脉不稳定型斑块多见于以下两个方面：①机体高水平Hcy会对血管内皮细胞生成造成影响，激活凝血功能及纤溶功能障碍、生成炎症因子，造成血小板聚集，机体大量增殖平滑肌细胞，增加颈动脉内膜溃疡发生率，导致颈动脉不稳定斑块形成。同时，机体血清Hcy浓度增高后，炎症反应增强则激活氧化应激、细胞质内质网，免疫反应损伤内皮细胞结构、功能，对颈动脉斑块稳定性造成影响。②机体高水平Hcy会影响颈动脉内膜微生物、低密度脂蛋白聚合、复合，微生物低密度脂蛋白聚集体形成后受氧化低密度脂蛋白影响，微生物聚集增加造成动脉壁血管滋养管阻塞，此时血管滋养管缺血及坏死，颈动脉内部位置形成微脓肿破裂后生成不稳定斑块。有研究指出，稳定性颈动脉斑块中Hcy表达水平存在差异性，Hcy水平越高则颈动脉斑块易损性越高[5]。

2 Hcy与高血压颈动脉粥样硬化的关系

2.1 Hcy与内皮损伤 血管内皮单层动脉细胞作为主要构成成分，刺激作用下生成各类血管活性物质并有效维持血管张力，调节机体血流量至全身组织，血管内皮损伤引起动脉粥样硬化成为始动环节产生的早期敏感指标。当内皮功能受损后，血管内皮正常稳态损害，会对血管通透性调节、凝血反应、炎症反应等造成影响。内皮依赖性血管舒张功能损害，往往导致心血管结局较差。多项研究指出，内皮功能障碍与Hcy相关[6]。Hcy引起血管舒张功能损害危险程度与高胆固醇血症、高血压等相似。上述继发性损害发生，造成内皮细胞活化并上调黏附因子、趋化因子水平，介导血液循环中单核细胞募集，单核细胞深入内膜后，激活为巨噬细胞，通过吞噬内化修饰后脂蛋白会形成泡沫细胞。此时内皮释放细胞因子、生长因子，作用于邻近组织并引起动脉粥样硬化，病变组织结构重塑会重新建立纤维肌斑块，促进纤维帽覆盖至富含脂质细胞、氧化脂蛋白及胆固醇组成坏死核心上。当内皮细胞促炎状态、细胞凋亡，会影响斑块结构稳定性，引起破裂并形成动脉粥样硬化性血栓。

2.2 Hcy与促炎反应 炎症反应往往是动脉粥样硬化发生的重要因素，此时在炎症介质影响下，炎症产生会引起动脉粥样硬化性疾病产生，患者表现为血压水平升高。研究指出，Hcy增加活性氧（ROS）水平、内皮细胞水平及组织氧化应激反应[7]。正常情况下，胞浆中，核转录因子κB以非活性形式表达，此时在Hcy、ROS作用下，核转录因子κB水平激活，降解蛋白抑制剂IκBα被磷酸化，增加炎症因子水平，与内皮相互作用下，造成动脉粥样硬化。研究指出，Hcy水平增加后会介导各种炎症因子表达，炎症反应作用于血管后增加损伤程度，降低血管通畅度并增加心脑血管疾病发生率[8]。

2.3 Hcy与平滑肌增殖 正常情况下，血管平滑肌细胞增殖可稳定血管功能、收缩力。此时血浆Hcy超出正常水平，平滑肌细胞增殖会造成血管正常功能受损。研究指出，Hcy会诱导内皮细胞生成血小板衍生生长因子，经DNA脱甲基化诱导后，此时血管平滑肌增殖、迁移[9]。在Hcy直接、间接作用下引起血管内皮细胞损伤，此时血管平滑肌增殖状态加快会对低密度脂蛋白氧化造成影响，而血小板功能增强并促进血栓形成，并引发一系列脑血管疾病，如冠状动脉疾病、外周血管疾病、脑血管疾病及静脉血栓形成等。

2.4 Hcy与脂质代谢 动脉粥样硬化与脂质代谢异常相关，并作为独立危险因素。Hcy中硫基氧化下，多种强氧化物生成并经氧化还原反应后，氧化链损伤单核细胞，低密度脂蛋白氧化生成氧化型低密度脂蛋白，此时单核细胞可转化至巨噬细胞吞噬大量氧化型低密度脂蛋白形成泡沫细胞。Hcy水平增高时，载脂蛋白A的合成抑制会增加动脉粥样硬化风险。研究指出，Hcy经氧化生成为氧自由基、过氧化氢，促使低密度脂蛋白氧化，促进泡沫细胞形成，会增加血管内壁程度，引起管腔狭窄[10]。氧化型低密度脂蛋白会引起脂质沉积至血管管壁，并作为动脉粥样硬化斑块形成重要机制，显著提高患者脑梗死整体发病率。

2.5 Hcy与高血压协同作用 心脑血管疾病发生、发展独立危险因素之一为高血压，高水平Hcy患者表现为血管内皮受损、平滑肌增生，此时高血压协同作用下增加患者心脑血管疾病发病率。当机体Hcy浓度异常升高，并抑制机体内源性硫化氢合成，血管紧张素II受体激活，而血压升高又引起机体Hcy水平升高，呈现恶性循环。研究显示，与正常人群相比较，高血压心脑血管事件发生率高处5～10倍[11]。另有研究指出，高血压合并Hcy升高时并发脑卒风险性高达87%，血液Hcy每升高5 μmol/L时，则患病风险增加59%，每降低3 μmol/L则患病风险降低24%左右[12]。

3 Hcy与心血管事件的关系

动脉粥样硬化为心血管疾病常见病理学改变。一旦发生动脉粥样硬化，进行性血管炎性反应会引起血管壁损伤，导致多种疾病的发生。血管内皮区域内富含脂质巨噬细胞作为动脉粥样硬化标志，富含脂质细胞进一步促进动脉壁炎症反应，斑块破裂、出血等情况发生率偏高，会危急生命。目前研究指出，血管内皮功能障碍会对动脉粥样硬化造成影响[13]。血管内皮位于全身血管平滑肌和整个循环系统血液之间，内皮细胞调节血管壁稳态，释放出血管活性物质，进一步调节血管对血管成分通透性，干预血小板、白细胞黏附、聚集，形成血管后，参与炎症反应生成新生血管。因此，一旦内皮发生损伤，内皮细胞功能紊乱不利于血管稳定性。同时，内皮功能障碍往往与动脉粥样硬化、心血管核心病理状态相关联。颈动脉作为动脉粥样硬化的常见部位，冠状动脉、脑部动脉则作为病变位置。当前颈动脉内膜中层厚度、动脉粥样硬化斑块经超声成像后，可获取动脉壁厚度，用于评估血管通畅程度，对预测斑块形成具有重要作用。研究指出，颈动脉内膜中层增厚，为颈动脉粥样硬化早期标志[14]。

3.1 Hcy与出血性脑卒中 Hcy毒性是指其与蛋白质共价结合引起功能的改变，高Hcy引起血管内皮细胞受损，且氧化应激反应增加会造成血管硬化。蛋白Hcy与血浆Hcy水平呈正比，在高Hcy血症病理性发生具有一定作用。有研究显示，固定效应模型中Hcy最高类别组、最低类比组比较中，当Hcy水平升高，缺血性脑卒中、复发性脑卒中风险水平显著偏高，与出血性脑卒中无显著相关性[15]。研究指出，Hcy与高血压作为两个独立及可改变危险因素，协同作用会增加新发卒中发病率，对复发性脑卒中有一定影响[16]。有研究纳入正常人群、高血压及Hcy组、H型高血压组，其中4组患者新发及再发卒中发病率具有显著差异性，而H型高血压再发卒中率显著偏高，高达28.2%，表明降低Hcy浓度是否会降低脑出血发生率依然需要进一步深入剖析[17]。

3.2 Hcy与心力衰竭合并高血压 有研究指出，Hcy水平高低与慢性心力衰竭进展有独立相关性，且Hcy能有效预测高血压患者心血管死亡率，对正常血压患者无效[18]，上述预测能力往往与冠心病严重程度、心肌梗死病史无关。高Hcy血症增强高血压诱发心肌纤维化，加重相关舒张功能障碍，对心脏产生一定负面影响。研究显示，心血管事件发生发展上，高血压与高Hcy具有明显协同作用，且Hcy水平升高与慢性心力衰竭存在相关性[19]。ST段抬高型心肌梗死实施PCI术患者，入院时Hcy水平无法预测心衰、死亡等心血管不良事件发生，但实施急诊术后6个月内，此时患者高Hcy水平会增加心功能负担，死亡率显著增加[20]。但对年龄大于60周岁接受PCI支架治疗急性心肌梗死患者来说，高Hcy无法预测远期心脑血管不良事件，与上述结论呈现相反结果[21]。当前Hcy作为一项常见指标，但是否可预测接受治疗后患者不良心血管事件预测上所开展研究较少，对其一直存在争论，后续仍需进一步加大研究深入分析，探讨Hcy与PCI术后患者预后相关性。

3.3 Hcy与高血压合并肾损害 高血压肾损害发生中Hcy水平具有重要预测作用[22]。当前高血压合并高Hcy治疗上主要集中于降压药物上，仅少数患者补充叶酸等Hcy代谢过程中所需物质，以降低Hcy、改善靶器官损害，但无法逆转高血压合并Hcy的早期肾损害。Hcy增加氧化应激导致靶器官损害成为当前重点研究的机制之一。研究指出，与普通高血压患者比较，高血压合并高Hcy者尿微球蛋白滤过率偏高，而超氧化物歧化酶水平降低，经二元回顾分析指出，Hcy作为引起早期肾损害独立因素，一旦超氧化物歧化酶与Hcy交互作用下，会增加肾损害[23]。高血压合并肾损害发病过程中，氧化应激反应作用下合并高Hcy时，氧化应激反应更加明显，会加重肾损伤。

4 高同型半胱氨酸血症的防治

伴随着Hcy水平升高，患者脑血管疾病整体发病率呈现上升趋势[24]。Hcy在机体内降解所需部分为甲基四氢叶酸提供，而叶酸又是四氢叶酸供体，一旦机体缺乏叶酸后会引起高Hcy血症，同时增加心脑血管疾病发生率。目前相关研究指出，通过人为补充叶酸2.5 mg、维生素B650 mg、维生素B121 mg，可降低机体Hcy水平[25]。通过维生素、叶酸等进一步调节Hcy代谢酶活性，并有效调控Hcy的代谢转化，预防高Hcy血症的发生。且当B族维生素缺乏时，会引起血浆Hcy水平上升，为此，通过补充叶酸与维生素B12进一步降低Hcy水平，降低脑卒中风险率。近年研究指出，补充甜菜碱、牛磺酸等同样可降低血液中Hcy水平和血管内皮损伤程度[26]。同时，他汀类等调脂药物同样可发挥抗炎、稳定动脉粥样硬化斑块作用，并保护血管内皮细胞[27]。为此，通过控制机体Hcy水平并有效延缓动脉粥样硬化进展，可进一步控制心血管疾病发生及发展，改善预后[28]。近20年来我国脑卒中发病率呈现上升趋势，高血压与脑卒中发生紧密相关，当前治疗过程中，降血压同时应当考虑降低Hcy水平，适量补充B族维生素及叶酸等，可控制血压并降低血浆Hcy，对预防动脉粥样硬化、卒中等疾病发生具有积极临床意义[29]。

5 小结

近年来，随着我国老龄化进程不断加快，高血压作为临床常见的疾病，血压水平控制不佳往往会引起一系列不良事件发生。高血压作为心脑血管疾病常见高危因素，导致心血管疾病不良预后，降低患者生活质量，为国内重大的公共卫生问题。为此，对高血压防治措施拟定及开展刻不容缓。Hcy会引起动脉粥样硬化并介导心脑血管疾病，且Hcy水平与心血管事件发生率呈正相关[30]，为此，临床对Hcy水平进行密切关注或动态监测，对后期拟定治疗方案及改善患者预后起着积极临床意义。有关Hcy相关病理、生理机制及后续治疗措施拟定，仍需临床进一步深入探究及完善，及时做好高血压临床防范，为降低心脑血管事件提供更加充足依据。