122 例万古霉素致耳毒性的文献病例分析

杨丽丽 罗艳秋 王秀琴 李昕 刘思敏 邓仁建

万古霉素是一种糖肽类抗菌药物,主要用于革兰阳性球菌感染,尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和青霉素耐药肺炎链球菌引起的感染。随着其广泛应用,有关其引起肾毒性的报道较多,有关其所致耳毒性的文献较少。本文对万古霉素致耳毒性病例进行统计分析,探讨万古霉素血药浓度与其耳毒性关系,阐述其引起耳毒性的原因和机制,以提高医务人员的重视并为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 检索中国期刊全文数据库、维普中文期刊全文数据库、万方数据库,以“万古霉素”、“耳毒性”、“不良反应”、“听力损害”等为关键词,检索2000 年1 月～2021 年12 月期间关于万古霉素致耳毒性的个案报道及临床观察。排除实验室研究、动物实验、综述、重复发表的文章,最终纳入有效文献14 篇［1-14］：1 篇个案报道、13 篇临床观察,共涉及到122 例耳毒性患者。

1.2 用药情况 头孢菌素经验用药治疗3～5 d 后无效,血和(或)痰、脑脊液、分泌物培养结果为金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌等阳性球菌,药敏试验对万古霉素敏感,故改为万古霉素治疗。根据年龄、体重计算,用药剂量均为15 mg/kg,0～7 d 的新生儿(早产儿按纠正胎龄),q.12 h.；＞7 d 的儿童,q.8 h.,疗程为7～30 d。成人：万古霉素常规剂量1.0 g/次,q.12 h.,或1.0 g/次,q.8 h.,疗程7～30 d。

1.3 不良反应监测 用药前后检查听觉诱发电位及肝肾功能。听力检查：在治疗前以及停药后48 h 行新生儿声发射检查,如有异常则检查脑干诱发电位；成人观察有无头痛、眩晕、急剧动作时平衡失调,或耳鸣、耳聋等临床症状,并行听力测定。

1.4 观察指标 记录分析所有万古霉素致耳毒性患者性别与年龄分布情况、病原学检测结果、耳毒性的临床表现、成人耳毒性的发生情况、儿童万古霉素血清谷浓度及不良反应发生情况,比较儿童与成人耳毒性发生率。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件处理数据。计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 万古霉素致耳毒性患者性别与年龄分布情况122 例万古霉素致耳毒性患者中,男63 例(51.64%),女59 例(48.36%),男女比例为1.07∶1。年龄最小为6 h,最大为101 岁,其中年龄≤30 d 新生儿的耳毒性发生率最高,为52.46%(64/122),其次为31 d～18 岁的儿童,耳毒性发生率为27.87%(34/122),最后为≥18 岁的成人,耳毒性发生率为19.67%(24/122)。见表1。

表1 万古霉素致耳毒性患者性别与年龄分布情况［n(%)］

2.2 病原学检测结果分析 122 例万古霉素致耳毒性患者中,原患疾病均为感染性疾病,疾病分型主要包括肺部感染72 例、中枢神经系统感染24 例、血流感染17 例、皮肤软组织感染5 例、腹膜炎2 例、化脓性关节炎1 例、骨髓炎1 例。病原菌检测主要包括金黄色葡萄球菌(53.28%)、表皮葡萄球菌(15.57%)、溶血葡萄球菌(13.11%)、粪肠球菌(4.92%)、人葡萄球菌(3.28%)、鹑鸡肠球菌(3.28%)、腐生葡萄菌(1.64%)、缓症链球菌(1.64%)、屎肠球菌(1.64%)、无乳链球菌(1.64%)等。见表2。

表2 病原学检测结果分析(n,%)

2.3 耳毒性的临床表现 耳毒性包括前庭功能失调症状、耳锅功能障碍症状、听力损害等。3 例成人出现头痛、眩晕、急剧动作时平衡失调等前庭功能失调症状,7 例成人出现耳鸣、耳聋、耳部不适、耳痛、听力降低等耳锅功能障碍症状；64 例新生儿、34 例儿童、14 例成人出现听力损害。

2.4 血药谷浓度与耳毒性的关系

2.4.1 成人患者发生耳毒性情况 许敬菊［3］、黄义泽等［7］、王东晓等［9］、陈碧华等［10］、安玉英等［12］、梁瑜等［14］6 篇文献共纳入成人患者1093 例,24 例发生了耳毒性,5 篇未按血清谷浓度分组检测不良反应,耳毒性发生率2.20%。见表3。

表3 成人患者发生耳毒性情况(n,%)

2.4.2 不同万古霉素血清谷浓度患儿不良反应发生情况比较 8 篇［1,2,4-6,8,11,13］临床观察共纳入患儿1285 例,发生不良反应230 例,不良反应发生率为17.90% (230/1285)。不良反应主要包括听力损害(7.63%)、肝损害(9.65%)、肾损害(0.62%)。肝损害和听力损害的发生率明显高于肾损害,而肝损害和听力损害的发生率相近。万古霉素血清谷浓度＜5 mg/L、5～10 mg/L、＞10 mg/L 患儿不良反应发生率分别为16.79%(133/792)、18.00%(56/311)、22.53%(41/182),比较差异无统计学意义(χ2=3.315,P=0.191＞0.05)。万古霉素血清谷浓度＜5 mg/L、5～10 mg/L、＞10 mg/L 患儿听力损害发生率分别为6.69%(53/792)、6.75%(21/311)、13.19%(24/182),比较差异有统计学意义(χ2=9.307,P=0.01＜0.05)。见表4,图1。万古霉素血清谷高浓度患儿听力损害发生率较高,且随用药剂量增加呈上升趋势。见图2。儿童耳毒性发生率7.63%高于成人的2.20%,差异有统计学意义(χ2=35.788,P=0.000＜0.05)。见表5,图3。

图1 不同万古霉素血清谷浓度不良反应发生率

图2 不同万古霉素血清谷浓度听力损害发生率

图3 儿童与成人耳毒性发生率比较

表4 不同万古霉素血清谷浓度患儿不良反应发生情况比较［n(%)］

表5 儿童与成人耳毒性发生率比较［n(%)］

3 讨论

万古霉素作用机制主要是抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成,改变细胞膜通透性和抑制RNA 的合成而杀伤细菌,对革兰阳性菌有强大的杀菌作用,是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的首选药物。长时间和高剂量使用会导致肾毒性,成人万古霉素血清谷浓度＞15 μg/ml 时,肾毒性的发生风险增加［15］。万古霉素相关的肾毒性被广泛报道,但其耳毒性病理机制却很少被描述。

3.1 万古霉素的耳毒性 万古霉素确切的耳毒性机制尚不明确,有文献报道：超高的药物剂量(血药浓度＞80 μg/ml)、疗程长、老年及肾功能不全被认为是增加万古霉素诱发听力损害的危险因素［15］,体内药量的增加才是听力损害的真正原因。研究报道［16］万古霉素可直接损害第8 对脑神经的听觉分支。文献报道［17］万古霉素的耳毒性靶点可能在蜗后,听力损伤主要考虑与高龄及与耳毒性药物(如链霉素)联用有关［17］；研究发现万古霉素与新生儿听力损伤发生率达6.8%［4］、7.22%［13］。儿童尤其是新生儿、早产儿的肝脏药物代谢酶活性弱,肝脏清除药物的能力差,使药物半衰期延长,容易造成蓄积中毒。本研究结果显示,儿童尤其新生儿应用万古霉素主要的不良反应为肝损害与听力损害,儿童听力损害的发生率明显高于成人,与儿童、新生儿、早产儿这一特殊群体有关,加之儿童各器官发育不全,药物代谢缓慢,更易发生不良反应［20］,故需进行血药浓度监测以提高疗效,减少不良反应发生。结果提示针对新生儿,仍需警惕万古霉素引起的听力损伤。

3.2 万古霉素的肝毒性、肾毒性 本研究显示儿童肝损害和听力损害的发生率明显高于肾损害,而肝损害和听力损害的发生率相近。与儿童、婴幼儿的肝细胞发育不完善,药物代谢酶合成不全致使万古霉素代谢缓慢,药物蓄积引起肝酶升高。本研究显示万古霉素引起肾功能损害的发生率较低,与大多数研究结果一致。

综上所述,在应用万古霉素时,需特别警惕肝功能损害和听力损害,尤其新生儿更应关注肝功能损害及听力损害情况。及时监测血清谷浓度,根据治疗药物监测提供个体化给药,以提高疗效和降低用药风险。