经导管动脉栓塞化疗在肝癌切除术前的应用效果及对术中出血的影响

王振坤，冯 帆，白玉石，张 超

1 河北北方学院附属第一医院介入手术室，河北 张家口 075000

2 河北北方学院附属第一医院感染性疾病科，河北 张家口 075000

3 河北北方学院附属第一医院介入科，河北 张家口 075000

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌，病死率高，慢性肝病及潜在的慢性肝病患者是其高发人群[1]。随着发病率的升高，HCC已成为全球范围内日益严重的医疗问题。对于肝功能完好且无门静脉高压症特征的早期HCC患者而言，肝切除术是首选的根治性治疗方法[2]。然而，研究表明，肿瘤大小、肿瘤数量、肿瘤分化程度、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）和手术切缘是术后复发的相关影响因素。HCC的早期症状不典型，临床上不易被发现。研究表明，早期HCC患者的术后复发率和转移率为50%～70%[3-4]。巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期系统广泛用于HCC患者预后的预测和治疗策略的选择[5-6]，其中，早期（A期）HCC的治疗方法推荐肝切除和肝移植，而中晚期HCC仅适合姑息治疗，如经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。一些临床医师采用TACE作为肝切除术前的辅助治疗手段，以改善接受肝切除术患者的预后。然而，关于术前TACE对HCC患者预后的影响，大部分研究的结果仍存在争议，因此，本研究探讨TACE在肝癌切除术前的应用效果及对术中出血等情况的影响，从而为HCC的临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年12月至2021年8月河北北方学院附属第一医院收治的HCC患者的临床资料。纳入标准：肿瘤无肉眼可见的血管侵犯或肝外转移[7]；术前均经食管和胃十二指肠镜检查确诊为HCC，符合美国肝病研究协会使用的HCC术前诊断标准[8]，BCLC分期[5-6]为B期；≥18周岁；常规术前血清学、影像学检查资料完整；手术前未进行其他抗肿瘤治疗，包括经皮乙醇注射、经皮射频消融、化疗、放疗、分子靶向药物治疗。排除标准：伴有其他恶性肿瘤；临床资料和术后3个月的随访资料不完整。根据纳入、排除标准，最终共纳入136例HCC患者，其中，男性94例，女性42例；年龄23～64岁，平均（49.7±11.5）岁。根据术前是否进行TACE将患者分为肝切除术组（n＝104，肝癌切除术前未应用TACE）和TACE组（n＝32，肝癌切除术前应用TACE）。

1.2 手术方法

1.2.1 肝切除术

肝切除术中首选的手术方法是亚肝段切除术，根据临床常规，左肝肿瘤采用规则性肝切除术；右肝肿瘤在超声引导下穿刺供应肝实质至目标横断面的小门静脉分支并注入染料显影剂，然后进行亚肝段切除术，采用不规则性肝切除术[9]。切缘距肿瘤边缘＞2 cm。卫星结节定义为直径＜1 cm且距离主要肿瘤＜1 cm的肿瘤。

1.2.2 术前 TACE

采用Seldinger技术将导管插入股动脉后进行肝血管造影检查[10]。将导管的尖端选择性地插入左肝动脉或右肝动脉，或在技术可行的情况下插入肿瘤供血动脉。然后注射5-氟尿嘧啶（1 g）、丝裂霉素C（20 mg）、顺铂（5 mg）和碘油[共10～30 ml；碘油用量与肿瘤直径采用（1～2）：1的对应关系]，使用吸收性明胶海绵栓塞肿瘤供血动脉。

1.3 观察指标

两组患者于术前检查及肝癌切除术后3个月复查内容如下：（1）实验室检查（血常规、肝功能、肾功能、凝血功能检查）结果；（2）术中出血情况；（3）影像学（腹部超声、腹部对比增强计算机断层扫描（computer tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、胸部X线或胸部CT和血清学检查结果。由两名经验丰富的放射科医师使用统一的诊断标准独立阅片。

1.3.1 实验室检查相关指标

观察并比较两组患者肝癌切除术前的实验室检查指标，包括乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）（+）、 乙 型 肝 炎e抗 原（hepatitis B e antigen，HBeAg）（+）、丙型肝炎病毒抗体（hepatitis C virus antibody，HCV-Ab）（+）、乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）载量＞10 000 IU/ml、血清AFP水平＞400 ng/ml、总胆红素（total bilirubin，TBIL）＞17 μmol/L、血清白蛋白（albumin，ALB）＞35 g/L、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）＞44 U/L、血小板（platelet，PLT）＞100×109/L的患者比例。

1.3.2 影像学检查相关指标

肝癌切除术前影像学检查项目包括肿瘤数量、是否发生肝硬化、最大肿瘤直径、肿瘤包裹是否完整、肿瘤边缘是否光滑、肿瘤分期、是否有卫星结节。

1.3.3 手术及肝癌切除术后组织学相关指标

记录两组患者的肝癌切除手术相关指标，包括开始进行TACE距离肝癌切除术的间隔时间。两组患者的术中操作时间、住院时间、术中出血量、肿瘤完全坏死情况、镜下血管侵犯情况。肝癌组织学指标包括肝癌细胞状态、是否在纤维囊、是否包膜侵犯、是否MVI、是否手术切除组织边缘。

1.4 复发处理

若肿瘤复发，根据患者的一般情况、肝功能、肿瘤大小、肿瘤复发模式等进行治疗，如经皮乙醇注射、射频消融、TACE或再次肝切除术。

1.5 统计学方法

采用描述性统计学方法，计数资料以n（%）表示，计量资料以（±s）表示。

2 结果

2.1 肝癌切除术前实验室检查相关指标

两组患者肝癌切除术前血清AFP水平＞400 ng/ml、HBsAg（+）、HBeAg（+）和HCV-Ab（+）患者的比例相类似；与肝切除术组患者相比，TACE组HBV-DNA载量＞10 000 IU/ml、ALB＞35 g/L、PLT＞100×109/L的患者比例均较低，TBIL＞17 μmol/L、ALT＞44 U/L的患者比例均较高。（表1）

表1 HCC患者的术前实验室检查相关指标[n（%）]

2.2 肝癌切除术前影像学检查结果

通过分析两组患者的肿瘤数量、最大肿瘤直径、肝硬化患者比例、肿瘤包裹情况、肿瘤边缘情况、肿瘤分期、卫星结节情况发现，TACE组患者具有更晚期的肿瘤特征。（表2）

表2 HCC患者肝癌切除术前影像学检查结果

2.3 手术相关指标

TACE组患者开始进行TACE距离肝癌切除术的间隔时间为（128.32±10.45）d。TACE组患者的术中操作时间、住院时间分别为（27.00±8.38）min、（1.00±0.13）d，术中出血量为（19.00±8.13）ml；肝切除术组患者的术中操作时间和住院时间分别为（86.00±12.69）min、（2.00±0.92）d，术中出血量为（26.00±9.00）ml。

2.4 肝癌组织学指标的比较

TACE组中6例患者发生完全坏死。TACE组和肝切除术组中分别有9例、39例患者发现镜下血管侵犯。（表3）

表3 HCC患者的肝癌组织学指标[n（%）]

3 讨论

HCC是最常见的一种肝癌，大部分HCC的发生与肝硬化有关，因此，选择合适的治疗方案不仅取决于肿瘤分期，还取决于潜在肝病的严重程度[11]。临床上，大部分HCC患者发现时已处于中期、晚期阶段，适合姑息治疗。TACE是不能手术切除的中晚期HCC的标准治疗方法，其利用肝脏的双重血液供应原理于动脉内注射碘油化疗混悬液，然后使用吸收性明胶海绵颗粒栓塞[12]。与最佳支持治疗相比，TACE在生存方面的有效性已得到证实[13]。近年来，药物洗脱微球（drug-eluting-microsphere，DEM）-TACE技术在耐受性和安全性方面的重大改进减缓了细胞毒剂的释放，使细胞毒剂全身通过率减少[14]，进而实现药物持续释放。为了更好地了解TACE的使用方法及使用时间，本研究对2019—2021年就诊的HCC患者的TACE应用情况及术中出血情况进行调查，并结合随访记录分析HCC患者肝癌切除术前应用TACE的优势。

有研究表明，TACE适用于有孤立结节或直径＜3 cm的不超过3个结节的早期和晚期患者[15]。新一代的微球剂型TACE既是药物载体又是栓塞剂[16]。新的TACE技术通过阻塞供血动脉诱导肿瘤细胞缺氧，使药物稳定沉积的同时促进肿瘤细胞与释放高浓度化疗药物接触。球体的高亲和力及载体高活性保证了注射与栓塞之间无时间间隔，这也进一步减少了药物的全身释放。血管生成因子水平与预后不良有关，如血清血管内皮生长因子或缺氧诱导因子-1α，其在次优反应者中的表达会明显上调[17]。本研究中，TACE组患者肝癌切除术中出血量少于肝切除术组患者，但两组患者的血清AFP水平＞400 ng/ml、HBsAg（+）、HBeAg（+）和HCV-Ab（+）患者比例类似。TACE后进行肝切除术的患者由于可能需要较长疗程的TACE才能获得良好的治疗效果，因此，何时继续或停止TACE治疗成为一个重要的问题。目前，临床使用不同的肝功能参数来评估治疗或再治疗的价值[18]。本研究发现，TACE组患者具有更晚期的肿瘤特征，与肝切除术组患者相比，TACE组HBV-DNA载量＞10 000 IU/ml、ALB＞35 g/L、PLT＞100×109/L的患者比例均较低，TBIL＞17 μmol/L、ALT＞44 U/L的患者比例均较高；另外，肝癌切除术前，TACE组患者多发肿瘤、肝硬化、肿瘤边缘光滑、肿瘤包膜不完整的比例均较高，最大肿瘤直径较大，而卫星结节的比例较低，这可能与TACE的栓塞效应有关。现有的研究对于术前TACE的应用效果及对预后的影响尚存在争议[19-20]。有研究发现，肝癌切除术前进行TACE患者的预后比肝癌切除术前未进行TACE的患者更差[21]。研究表明，肿瘤大小、肿瘤数量、肿瘤包膜情况、肿瘤边缘是否光滑、AFP水平、增强CT动脉期肿瘤强化程度、PLT、HBV水平与MVI的发生密切相关[22]。有研究指出，术前TACE与肝癌切除术间隔时间所导致的影响应该从3个方面考虑：（1）肝癌切除术的安全性，包括手术的难度和延误；（2）TACE的有效性；（3）肿瘤复发的可能性。若最后一次TACE与肝癌切除术之间的间隔时间足够长，如130天，则接受肝癌切除术前TACE的HCC患者的术中出血量与未接受术前TACE的患者相似，与本研究中的手术相关指标结果一致，TACE的有效性取决于栓塞剂、化疗药物和肿瘤之间相互作用的持续时间。若间隔时间为1～2个月，TACE可能无效。若间隔时间为几个月，TACE可以抑制肿瘤的生长，使肿瘤控制在早期阶段。最后一次TACE与肝癌切除术之间的时间间隔过长可能会导致肿瘤细胞生长和新血管侵入，从而增加HCC复发的可能性。值得注意的是，有研究指出，术前进行TACE并发生肿瘤完全坏死的HCC患者比对TACE无反应的患者具有更好的无病生存期，而且碘油的沉积情况决定了肿瘤坏死的程度。因此，本研究对两组患者的肝癌组织情况进行了调查，结果显示，TACE组中6例患者发生肿瘤完全坏死，而镜下血管侵犯的患者数量少于肝切除术组。分析部分原因可能是完全坏死的肿瘤本身更有可能具备有利的肿瘤相关因素，如更小的肿瘤体积和更完整的肿瘤包膜，但引发血管侵犯则与患者自身情况的关系更大。不同患者的情况不能一概而论，由于本研究的样本量较小，随访时间较短，故更加明确、深入的研究结论需要结合更详细的指标及更长时间的随访进行分析。

综上所述，对于BCLC分期为B期的HCC患者在肝癌切除术前应用TACE，尽管其与仅行肝癌切除术的患者在手术情况方面的差异不明显，但肝癌切除术前应用TACE能有效提高肝癌切除术后短期随访结果，在一定程度上提高肿瘤根治率，可在临床上推广应用。