己酮可可碱治疗深静脉血栓后综合征所致慢性下肢静脉性溃疡的临床疗效评价

张红松，张 磊，张 峰，贺新奇，彭军路，刘 鹏，何兆鹏，郑丽华，杨 艳

河北医科大学第一医院血管外科，河北 石家庄 050011

下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）形成是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病[1]，若急性期未得到及时、有效的治疗，血栓机化，常可遗留静脉功能不全，最终导致血栓后综合征（postthrombotic syndrome，PTS）发生[2]。PTS是急性下肢DVT最严重的远期并发症。尽管经过规范的抗凝治疗，但仍有约50%的DVT患者发生PTS[3]。PTS的临床症状包括肢体肿胀疼痛、浅静脉曲张、瘀积性皮炎、色素沉着、静脉性溃疡等[4]。下肢DVT后2～5年下肢溃疡的发生率为1%～2%，下肢DVT后10年下肢溃疡的发生率为2%～10%[5]。严重PTS常伴有下肢溃疡，而溃疡具有病程长、易反复的特点，不仅增加了患者的医疗负担，还明显降低了生活质量[6]。目前，对于PTS及其所致的下肢静脉性溃疡，临床上基础、首选的治疗方法是压力治疗，如常规弹力袜及弹力绷带的应用；对创面使用各种伤口敷料是对PTS所致下肢静脉性溃疡的局部外科疗法，有助于去除创面坏死组织和细菌[7]。目前，临床中仍存在较多PTS所致下肢静脉性溃疡延迟愈合的问题，因此，寻找其他方法改善PTS症状、促进慢性溃疡愈合是极其必要的。己酮可可碱可以通过改善循环、修复周围神经、减轻炎性反应及氧化应激反应，从而改善糖尿病周围神经病变[8]。目前，针对深静脉PTS导致下肢静脉性溃疡的研究较少见。鉴于此，本研究采用随机、平行对照的临床试验设计观察己酮可可碱对深静脉PTS所致慢性下肢静脉性溃疡的临床疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年6月至2020年10月于河北医科大学第一医院就诊的116例深静脉PTS所致慢性下肢静脉性溃疡患者。纳入标准：（1）参照2014年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）发布的PTS诊断标准，并根据DVT病史和Villalta临床评分诊断法诊断和分级PTS[9]，溃疡愈合延迟时间≥2周；（2）无手术、介入适应证，仅适合保守压力治疗；（3）年龄为18～80岁。排除标准：（1）非静脉疾病（如肿瘤、放射性溃疡、结核性溃疡、病毒性溃疡、风湿性溃疡等）或原发性静脉功能不全导致的PTS类似症状和体征；（2）合并严重肢体缺血，如闭塞性动脉硬化症、糖尿病性周围血管病变、免疫性血管炎等；（3）踝肱指数（ankle brachial index，ABI）＜0.5；（4）正在或入组前3个月内进行静脉活性药物治疗；（5）对己酮可可碱过敏或有严重不良反应；（6）合并严重心脑血管、肝肾疾病等原发性疾病；（7）伴有意识、精神障碍而无法配合治疗；（8）妊娠期、哺乳期或计划妊娠的女性。采用随机数字表法将患者分为对照组（采用标准压力治疗）和试验组（在标准压力治疗的基础上口服己酮可可碱），每组58例。两组患者的基线特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经过医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的基线特征

1.2 治疗方法

两组患者均进行标准压力治疗[10]，指导患者选择合适的弹力袜或弹力绷带，并正确穿戴，维持有效的压力梯度，结合患者自身情况，保证患者的依从性。溃疡创面均按照下肢静脉溃疡标准操作流程（standard operating procedure，SOP）进行常规换药处理（使用碘伏棉球消毒创面周围皮肤，生理盐水棉球擦拭创面，无菌纱布覆盖），每天1次。嘱患者于休息时抬高患肢，尽可能减少站立时间。试验组在此基础上口服己酮可可碱缓释片400 mg，每天3次。研究终点为溃疡愈合或服用疗程为12周。

1.3 观察指标

1.3.1 溃疡愈合率

比较两组患者治疗12周后的下肢静脉性溃疡愈合率，溃疡愈合定义为创面完全上皮化。溃疡愈合率＝溃疡愈合例数/总例数×100%。

1.3.2 PTS严重程度

根据Villalta评分[9]评估并比较两组患者治疗12周后的PTS严重程度。Villalta评分标准主要由患者的临床症状和体征两部分组成。症状与体征计分标准：无计为0分，轻度计为1分，中度计为2分，重度计为3分。根据Villalta评分将PTS分为4级，总分33分，其中，0～4分提示无PTS，5～9分提示轻度PTS，10～14分提示中度PTS，15～33分提示重度PTS。当合并溃疡时，直接计15分，为重度PTS。

1.3.3 生活质量

采用下肢CIVIQ[11]评价并比较两组患者治疗前与治疗12周后的生活质量，问卷内容包括体能、精神心理、疼痛和社会活动4个方面，包括20个项目。CIVIQ评分越高提示生活质量越好，100分提示生活质量最优质。

1.3.4 安全性指标

常规监测血常规、肝功能、肾功能、尿常规、便常规、凝血功能等指标，并观察两组患者的不良事件和不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 下肢静脉性溃疡愈合率的比较

治疗12周后，试验组患者的下肢静脉性溃疡愈合率为62.1%（36/58），明显高于对照组患者的19.0%（11/58），差异有统计学意义（χ2＝22.356，P＜0.01）。

2.2 PTS严重程度的比较

治疗12周后，试验组患者重度PTS的发生率为41.38%（24/58），明显低于对照组患者的70.69%（41/58），差异有统计学意义（χ2＝10.113，P＜0.01）。

2.3 生活质量的比较

治疗前，试验组和对照组患者的CIVIQ评分分别为（57.5±9.8）、（56.3±12.2）分，两组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后，试验组和对照组患者的CIVIQ评分分别为（73.9±9.1）分、（62.9±9.4）分，均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（t＝-9.116、-3.505，P＜0.01）。治疗12周后，试验组患者的CIVIQ评分明显高于对照组患者，差异有统计学意义（t＝6.393，P＜0.01）。

2.4 安全性指标的比较

试验组共6例患者出现胃肠道反应，其中，3例患者出现恶心、腹泻及腹胀，2例患者仅出现恶心，1例患者仅出现腹胀。上述症状均于服用己酮可可碱即刻出现，患者可耐受，在未进行干预的情况下好转。两组患者安全性指标均无明显异常变化，无严重不良事件及不良反应发生。

3 讨论

目前，对于PTS的诊断暂无金标准，一般根据DVT形成病史伴典型的症状（患肢疼痛、沉重、肿胀、痉挛、瘙痒、麻刺感，严重时出现行走后患肢疼痛感，休息后缓解）及体征（水肿、皮质硬化、皮肤湿疹样改变，继发性浅静脉扩张或曲张、溃疡形成）来进行诊断[12]。

DVT促进PTS发展的主要机制[13]：血栓直接对静脉瓣膜造成损害，通过炎性介质间接损伤静脉瓣膜，残余的血栓导致静脉流出道梗阻，这3个过程最终导致静脉瓣膜受损而出现静脉反流、静脉高压[14]，故临床上应用药物及力学恢复静脉血流和维持瓣膜功能的治疗方法得到广泛认可。静脉高压会引起炎症级联反应，炎性细胞因子如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）刺激中性粒细胞黏附及超氧化物产生，抑制中性粒细胞迁移。外周毛细血管纤维套囊形成也会导致循环障碍，从而出现脂质硬皮症和皮肤损伤。皮肤病理改变会增加溃疡的发生率。目前，临床上，对于PTS的主要治疗方法包括下肢压力治疗、局部创面清创换药及口服药物。临床实践中观察发现，穿戴合适的弹力袜能够改善下肢静脉回流，促进溃疡愈合。对于深静脉PTS所致的慢性下肢静脉性溃疡的局部清创换药治疗包括常规清洁、消毒创面及使用各种伤口辅料，但目前尚无充分的证据证明何种伤口辅料对溃疡的愈合效果显著[15]。

己酮可可碱属于甲基黄嘌呤衍生物，主要应用于下肢动脉硬化导致的闭塞症间歇性跛行患者的治疗中，同时其也属于磷酸二酯酶抑制剂，对改善下肢循环及减轻缺血后再灌注炎症反应具有较好的疗效。在基础药理方面，己酮可可碱具有促进白细胞迁移、降低血液黏滞度、改善微循环灌注、抗炎、抗纤维化等作用，可阻断IL-1和TNF对中性粒细胞的炎性作用，减少中性粒细胞引起的组织损伤。本研究发现，采取己酮可可碱联合标准压力治疗可促进深静脉PTS所致慢性下肢静脉性溃疡的愈合，减轻PTS严重程度，可能与己酮可可碱改善微循环灌注、降低炎性因子水平及抗纤维化有关。同时，本研究还发现，己酮可可碱联合标准压力治疗可改善PTS患者的生活质量，可能是由于己酮可可碱联合标准压力治疗改善了下肢静脉性溃疡情况，减少了疼痛，提高了患者的生活自理能力，从而明显改善了深静脉PTS所致的慢性下肢静脉性溃疡患者的生活质量，这与Jull等[16]的研究结果一致。

研究发现，发生下肢DVT 2年后，PTS的发展程度是患者生活质量的主要决定因素[17]。另外，重度PTS不同于其他程度的PTS，其对患者生活质量的显著影响甚至与充血性心力衰竭、恶性肿瘤相当，应与“任何PTS”进行区分[18]。本研究发现，规律口服己酮可可碱可以降低PTS的严重程度，明显改善患肢的生活质量，说明对于重度PTS患肢，尤其是无手术适应证的患肢，己酮可可碱是一种重要的选择。对于深静脉PTS所致下肢静脉性溃疡患者，甚至是任何PTS患者可能具有重要意义，值得进一步研究。

本研究存在一定的局限性：（1）对于不能耐受压力治疗或依从性低的患者，尚不能明确口服己酮可可碱是否能够替代压力治疗。（2）缺乏远期随访观察及对复发率的观察，仍需通过扩大样本量、延长随访时间等方法进一步明确。（3）己酮可可碱作用于PTS的机制仍待进一步研究。

综上所述，己酮可可碱联合标准压力治疗可以促进溃疡愈合，降低PTS严重程度，提高患者生活质量，治疗效果优于单纯标准压力治疗。