MCP-1联合CREWS在AECOPD患者不良预后评估中的价值

王晓清， 彭雪梅， 兰美锋， 潘 敏

（川北医学院附属成都新华医院呼吸科，四川 成都 610055）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续性、进行性加重的气流受限为特征的呼吸系统疾病，加重与缓解交替出现是COPD常见的临床表现[1]。在寒冷、病原体感染及抵抗力下降等因素刺激下，COPD患者咳嗽、咳痰、气短、喘憋等呼吸症状急性加重被称为慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）[2]。目前，AECOPD的发病机制尚不明确。有研究结果显示，有多种炎症因子参与了AECOPD的病理、生理过程，长期气道炎症可损伤气道黏膜，使气道重塑，肺组织被破坏，最终导致肺功能异常[3]。单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）属于C-C亚族趋化因子，通过趋化单核巨噬细胞活性，介导气道炎症反应，在气道重塑中发挥重要作用[4]。有研究发现，MCP-1水平与AECOPD及哮喘急性发作患者肺功能密切相关[5]。慢性呼吸系统早期预警评分（chronic respiratory early warning score，CREWS）是在英国国家早期预警评分的基础上改良过的，能减少对COPD的无意义预警，对AECOPD患者病情及预后具有良好的预测价值[6]。本研究拟探讨MCP-1、CREWS与AECOPD患者疾病严重程度的关系，及其对患者再入院或死亡的预测价值，以期为早期评估和预防AECOPD不良结局提供依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2019年2月于川北医学院附属成都新华医院确诊的AECOPD患者260例，其中男124例、女136例，年龄（63.7±8.8）岁。本研究经川北医学院附属成都新华医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）根据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[7]确诊为COPD：伴有呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰等症状，且有吸烟、接触空气污染等危险因素暴露史，肺功能检查提示使用支气管舒张剂后1 s用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）占最大肺活量（forced vital capacity，FVC）的比例＜70%。AECOPD诊断采用Anthonisen标准[8]：有痰量增加、咳脓性痰和呼吸困难中任意1项及以上症状，并在过去5 d内伴有1项及以上次要症状（上呼吸道感染、无原因发热、胸闷、流涕）；（2）无其他感染性疾病；（3）3个月内未采取抗炎药物及免疫抑制剂治疗。

1.2.2 排除标准 （1）合并支气管扩张症、哮喘、肺结核、弥漫性泛细支气管炎、闭塞性细支气管炎等其他慢性肺疾病；（2）有充血性心力衰竭等严重并发症；（3）合并自身免疫性疾病、出血性疾病；（4）处于妊娠期或哺乳期；（5）合并肝、肾等其他重要脏器功能衰竭；（6）病例资料不全。

1.3 方法

1.3.1 一般资料收集 统一培训所有参与资料收集的人员。使用统一的登记表收集所有患者入院24 h内的基本临床资料，收集内容包括年龄、性别、病程、体质量指数（body mass index，BMI）、血压、心率、呼吸频率、肺功能分级、吸烟史、糖尿病史、高血压史。

1.3.2 样本采集及MCP-1检测 采集患者入院次日清晨空腹静脉血4 mL，室温静置20 min后，1 510×g离心10 min，分离血清，-80 ℃保存待测。采用酶联免疫吸附试验（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）检测血清MCP-1，试剂盒购自美国R&D公司[试剂盒的检出限为5.56 ng/L，线性范围为10.5～1 000.0 ng/L，变异系数（coefficient of variation，CV）为2.7%，标准曲线r2=0.994]，检测仪器为Microlab STAR多功能酶标仪（瑞士Hamilton公司）。严格按试剂和仪器说明书进行操作。

1.3.3 CREWS CREWS系统[9]由体温、脉搏、收缩压、呼吸频率、血氧饱和度、意识水平、是否吸氧7项指标组成，其中是否吸氧根据英国胸科协会成人急诊吸氧指南[10]要求进行判断，若需吸氧，血氧饱和度需在吸氧状态下进行测量。是否吸氧指标为0～2分，其他指标均为0～3分，CREWS总分为0～20分。

1.4 随访

追踪患者住院期间及出院后1年内的预后情况，根据是否发生AECOPD相关性死亡或是否因再发COPD住院，将患者分为预后不良组和预后良好组。以患者因COPD再发入院、死亡或随访结束作为终点，随访截止时间为2020年5月28日。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，2个组之间比较采用独立样本t检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Cox回归分析评估AECOPD患者不良预后的危险因素，将中位数作为计数资料转换为等级资料的分界点。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价各项指标判断AECOPD患者预后不良（再入院或死亡）的效能。采用Kaplan-Meier生存曲线评估AECOPD患者的无事件生存情况，采用Log-rank检验比较各组无事件生存率。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后不良组和预后良好组各项指标比较

预后不良组肺功能分级Ⅲ～Ⅳ级比例、MCP-1水平及CREWS显著高于预后良好组（P＜0.05），其他指标2个组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 预后不良组和预后良好组各项指标比较

2.2 AECOPD患者预后不良的危险因素

将预后不良组与预后良好组之间差异有统计学意义的因素（肺功能分级、MCP-1、CREWS）纳入多因素Cox回归分析。结果显示，肺功能分级、MCP-1、CREWS均为AECOPD患者预后不良的危险因素[比值比（odds ratio，OR）值分别为3.045、1.683、1.423，95%可信区间（confidence interval，CI）分别为1.467～4.638、1.132～4.248、1.138～1.865]。见表2。

表2 AECOPD患者预后不良多因素Cox回归分析

2.3 MCP-1和CREWS单项检测及联合检测判断AECOPD患者预后不良的效能

采用二元回归分析得出MCP-1、CREWS联合检测方程为：Logit（P）= -0.586+0.25×MCP-1+0.032×CREWS。ROC曲线分析结果显示，MCP-1和CREWS单项检测及联合检测判断AECOPD患者预后不良（再入院或死亡）的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.823、0.881、0.912，最佳临界值分别为42.19 ng/L、6分、0.48。见表3、图1。

表3 MCP-1和CREWS单项检测及联合检测判断AECOPD患者预后不良的ROC曲线参数

图1 MCP-1和CREWS单项检测及联合检测判断AECOPD患者预后不良的ROC曲线

2.4 MCP-1联合CREWS对AECOPD患者不良预后的影响

根据CREWS和MCP-1的最佳临界值，将CREWS＜6分且MCP-1＜42.19 ng/L的AECOPD患者归入低危组（78例），CREWS≥6分且MCP-1≥42.19 ng/L的AECOPD患者纳入高危组（87例），其他AECOPD患者纳入中危组（95例）。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，低危组、中危组和高危组无事件生存率分别为92.31%、85.26%和78.16%，3个组之间无事件生存率差异均有统计学意义（χ2=9.383，P＜0.001）。见图2。

图2 低危组、中危组和高危组的Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

慢性气道炎症被认为是导致气道重构、进行性气道阻塞及肺部病变的重要原因[10]。潜在的气道持续性炎症使COPD患者极易受微生物感染、烟草烟雾及其他有害颗粒的影响，使炎性细胞增多并释放相关蛋白水解酶，外周血中的炎症因子因此进入肺内，产生炎症放大效应，降低患者的免疫力，使气道黏液分泌物增多，肺实质被破坏，肺结构发生改变，出现小气道狭窄、阻力增加，从而发生进行性气流受限，严重者会发生呼吸功能衰竭，甚至死亡[11]。

MCP-1是一种含有7个跨膜区的G蛋白偶联受体，是趋化因子家族成员之一，可趋化单核细胞，并诱导多种炎性细胞向病变部位集聚，释放炎症因子[12]。有研究发现，高水平MCP-1可导致肺动脉内膜增厚，在血管平滑肌细胞增殖中也发挥着重要作用[13]。有研究结果显示，AECOPD患者MCP-1水平高于稳定期COPD患者（P=0.000），且呼吸衰竭组MCP-1水平高于无呼吸衰竭组（P=0.000）[14]。BIAN等[15]将AECOPD患者分为门诊组、入住普通病房组和入住重症监护病房组，结果显示3个组之间MCP-1水平差异均有统计学意义（P=0.000）。MOHAMED等[16]认为，MCP-1或可作为AECOPD患者病情加重的预测指标。本研究结果显示，MCP-1水平升高是AECOPD患者预后不良（再入院或死亡）的危险因素（OR=1.683，95%CI为1.132～4.248），提示MCP-1在一定程度上可反映AECOPD患者病情的严重程度。

CREWS在评估AECOPD患者死亡或预后方面具有中高程度的预测效能[17]，但由于其评分指标依赖于患者的配合程度，因此敏感性稍差。本研究结果显示，CREWS升高是AECOPD患者预后不良（再入院或死亡）的危险因素（OR=1.423，95%CI为1.138～1.865）。

本研究ROC曲线分析结果显示，MCP-1和CREWS单项检测及联合检测判断AECOPD患者预后不良（再入院或死亡）的AUC分别为0.823、0.881、0.912。根据ROC曲线分析得出的CREWS和MCP-1的最佳临界值，本研究对AECOPD患者进行分层分析，结果显示，高危组无事件生存率显著低于低危组和中危组（P＜0.001），提示MCP-1或可弥补CREWS的缺点，二者联合检测有助于提高判断AECOPD患者不良预后的效能。由于COPD是由多种炎症介质共同参与的病理过程，但本研究未纳入白细胞介素6、血清淀粉样蛋白A等其他炎症因子进行分析，因此结果可能会受一定的影响。后续研究将纳入更多可能影响AECOPD预后的指标进行分析。

综上所述，MCP-1水平和CREWS对AECOPD患者不良预后有一定的预测价值，二者联合应用预测价值更高。