血液微循环监测在脓毒性休克患者救治中的应用价值及现实问题

罗 许， 尹 文， 张 魁

脓毒症(sepsis)是感染引起宿主反应失调，导致危及生命的器官功能损害的症候群[1]。脓毒性休克是脓毒症发展合并严重的循环、细胞和代谢紊乱的终末阶段，属于重症医学领域常见的危重疾病，病死率高。据国内外研究[2]显示，全世界每年有上百万人罹患此病，病死率高达25%～74%。在脓毒性休克的救治中，维持血流动力学稳定是患者预后的关键，但仅纠正宏观血流动力于正常范围内，并不能保证组织灌注及氧合，单纯监测宏观循环指标不能完全代表组织灌注水平，因此，监测微循环对脓毒性休克患者救治具有重要意义。

人体内主要的微循环包括血液微循环、淋巴微循环及组织液微循环，本文主要对血液微循环监测(以下简称微循环)障碍在脓毒性休克患者病理机制、监测技术的发展，以及在血流动力学支持治疗中的应用价值及现实问题进行综述。

1 微循环障碍在脓毒性休克中病理机制及发生机制

1.1微循环障碍是脓毒性休克的重要病理机制

脓毒症的定义在过去几十年中发生了很大变化，基于对其理解的不断加深，脓毒症引起的器官功能障碍是关注的重点，而器官功能障碍发生的基础是持续存在的灌注和组织代谢需求之间的失衡。炎症诱导的心功能不全和全身血容量再分配在这方面起着关键作用，同时由于组织氧利用受损而加剧[3]。脓毒性休克的重要特点是与器官功能障碍相关的严重血流动力学改变。该血流动力学改变包括低血容量、血管张力下降及心肌抑制等，且全身血流动力学已纠正并在治疗目标范围内，组织灌注受损的迹象仍持续存在。研究[4]表明，在脓毒性休克中，微循环损害的严重程度与不良预后相关。因此，近年来在危重症领域中对于微循环的干预受到广泛关注。

新成像技术的发展使临床医生能够直接观察患者的微循环，目前已有30多项研究[5]发现，脓毒性休克后微循环的显著改变，主要表现为灌注毛细血管密度下降和灌注异质性增加。在动物模型中受影响的组织器官如皮肤、肌肉、眼、舌、肝脏、肾脏，甚至脑中可以观察到上述微循环障碍[6]。因此，脓毒性休克中微循环的这些变化是普遍存在的，并且这些变化是导致器官功能障碍的主要机制。首先，在基础实验中，微循环变化与缺氧诱导或氧化还原产生的相关因子共定位[7]；其次，微血管灌注异常先于器官功能的改变[8]；第三，早期复苏后舌下微循环改善与24小时后器官功能改善相关[9]。另外，多巴酚丁胺给药期间，血乳酸水平降低与微循环改善呈正相关[10]。

可以看出，微循环障碍导致器官功能损伤的原因主要是组织氧合受损，毛细血管密度降低导致氧气扩散距离增加[6]，更重要的是，脓毒性休克中，微血管的灌注具有不均匀性，即使保证了器官总灌注量，但微血管灌注的异质性增加同样会导致组织氧合受损[11]。在脓毒性休克低灌注期间，微血管灌注的异质性进一步增加，与生理条件下减少不同[10]。这些改变不仅是脓毒性休克严重程度的标志，而在器官功能障碍进展中发挥重要的作用。微循环改变可导致组织细胞损伤，并且这些改变的逆转与血乳酸和还原型辅酶 Ⅰ 水平的改善有关[12]，这表明微循环损伤直接损害组织氧合。此外，已有文献证明，微循环功能障碍的严重程度与器官功能障碍的发展及患者死亡相关。

诚然，微循环障碍并不是导致脓毒性休克患者器官功能障碍的唯一机制。感染、免疫功能失调、线粒体功能障碍及分子水平改变等同样发挥重要的作用[13-14]，而微循环的复苏在患者救治中不容忽视。

1.2脓毒性休克中微循环障碍的发生机制

脓毒性休克中微循环障碍的发生机制主要有:内皮功能障碍、糖萼降解、凝血功能障碍、血细胞流变学改变，以及血管反应性和自我调节的丧失等。

首先，内皮功能障碍是微循环障碍的关键机制。在脓毒性休克中，内皮对血管活性物质的反应性降低，而血管张力是微血管血流调节的重要方面[15]。此外，脓毒性休克中出现内皮细胞之间的信号传递受损。正常情况下，组织灌注与代谢的匹配是通过血管周围神经的反向通信及内皮细胞之间的信息传递来实现的。在给定区域内，内皮细胞的刺激会导致膜电位的变化，膜电位的变化会传递到相邻细胞，从而将信息传递到上游小动脉(最远可达1000 μm)。在内毒素刺激下，相隔500 μm的微血管之间的信息传递效率明显受损，但这一现象是短暂的，在内毒素去除后恢复[16]。同时由促炎因子介导的弥漫性内皮损伤引起的毛细血管通透性增高[17]，对微循环有重要影响。最近的研究强调了在脓毒症患者中血管生成素系统(Ang-Tie)失衡的重要作用。Ang-2表达增强和Ang-1抑制，阻断Tie-2受体，增加了血管通透性，导致组织水肿[18]。高血清Ang-2/Ang-1比率与器官功能障碍的严重程度增加和更高病死率相关[19]。

其次，在脓毒性休克中，血管内皮表面糖萼受损，影响微循环灌注，糖萼是覆盖在血管内皮细胞表面的一层多糖包被，其在维持血管完整性中发挥重要作用，生理状态下，糖萼促进红细胞的流动，限制白细胞和血小板对内皮细胞的黏附。在脓毒症中，糖萼的厚度显著减少，其降解的血液标志物明显增高。糖萼损伤能导致微血管通透性增高，并且促进白细胞与内皮细胞的黏附及迁移，从而促进炎症反应。透明质酸酶部分破坏糖萼层，可模拟脓毒症诱导的微循环灌注改变[20]。

再次，凝血功能紊乱在微循环障碍中发挥重要作用，尽管在脓毒症动物模型中很少发现有微血栓形成，但给小鼠内毒素静脉注射时，发现纤维蛋白大量沉积于毛细血管；同时给予抗凝血酶后可减少非灌注毛细血管的数量[21]。

另外，循环细胞的改变也起着重要作用。脓毒症患者白细胞和血小板与内皮细胞表面的滚动和黏附增加了血管炎症。红细胞的变形能力改变也是微循环受损的重要机制[22]。

最后，脓毒症中，感染引发宿主免疫失调，诱发失控性炎症反应，产生多种内源性炎症介质，导致血管平滑肌细胞功能障碍，表现为血管反应性及自动调节的丧失，从而引起微循环紊乱、细胞损伤，甚至器官功能障碍[23]。

事实表明，微循环障碍的发生、发展涉及多种机制，聚焦于单一途径的干预不太可能有效。微血管改变的机制不同于宏观血流动力学改变的机制。这一点可以解释：即使全身血流动力学在可接受的范围内，也可能出现微循环障碍。因此，微循环的恢复应该纳入脓毒性休克患者血流动力学支持的治疗目标。

2 血流动力学支持的治疗意义及现状

根据国内外相关指南，早期识别、早期抗感染、血流动力学支持及器官功能保护是脓毒性休克治疗的关键。血流动力学稳定是“拯救脓毒症运动”推荐的脓毒性休克治疗中的基础因素[24]。血流动力学稳定是保证组织灌注的基石，更有利于器官功能恢复，降低病死率。脓毒性休克血流动力学的“潘多拉盒子”是一个争论的话题，液体复苏是脓毒性休克救治的先决条件，但液体复苏的选择、方式、剂量和持续时间仍然有待讨论，不当的液体复苏与结局恶化有关。血管升压药需要尽早应用，儿茶酚胺长期以来被推荐，然而，并非所有患者都有良好效果，同时儿茶酚胺有效性与安全性之间需要权衡。几种有希望的替代药物正在出现，有利于增强儿茶酚胺效用，同时一些中药也起到一定效果[25-26]。保护脓毒性休克时易受损的心肾轴，也是一个不可忽视的目标。通过一个“最佳”的平均动脉压目标来稳定宏观循环，依然是当务之急，但是仍然存在争议，因为经过治疗后常规血流动力学参数恢复，微循环血流并没有很好改善，持续性组织低灌注从而导致器官衰竭，最终患者死亡[27]。因此，以微循环作为血流动力学支持治疗的目标之一是必要的，临床医生需要直观、准确、快速判断患者微循环状态，以指导诊治。

3 微循环监测技术的发展

正交偏振光谱成像技术引入手持显微镜是对微循环床旁评估有意义的第一步[28]。该显微镜发出的偏振光波长与血红蛋白的光谱吸收波长一致。该装置的顶端有导光装置和一次性无菌镜片，可以放置在组织(如舌下或肠黏膜)上。流动的红细胞可以成像为流经微血管的暗红细胞。通过与标准荧光显微镜的比较，验证该技术的效用[29]。第二代微循环成像系统应用侧流暗场成像技术，与第一代技术比较，其能提供更好的对比度和可视化效果，已得到广泛应用。最新一代的微循环成像系统采用了入射暗场照明技术，具有更高分辨率的光学镜头和自动对焦机制[30]，可帮助临床获取更好的对比度和清晰度的图像[31]。另外，新版本的侧流暗场成像技术也显示了更好的图像获取能力[32]。

尽管微循环的成像技术逐渐成熟，但在如何更加快速、方便地获得高质量图像，仍然要考虑伪影、图像稳定及压力控制等面临的现实问题。气管插管患者的舌下微循环采集仍是难题，唇下微循环采集代替舌下有待进一步探究。微循环监测技术的发展为其临床应用奠定了基础。

4 微循环监测在血流动力学支持治疗中的应用价值及现实问题

4.1应用价值 目前，监测血液微循环的手段主要包括，一般临床指标(如皮温、中心-周围温度梯度、皮肤花瓣、毛细血管再充盈时间)和代谢指标(如胃黏膜pH、组织PaO2/PaCO2、混合静脉氧饱和度、中心静脉氧饱和度及血乳酸)均为间接反映微循环指标。毛细血管再充盈时间临床操作可行性强，但观察者之间本身存在差异。胃黏膜pH值能够较好地反映胃肠道微循环状态，但影响因素较多，难以在临床常规实施。血乳酸受肝、肾功能影响较大，重症患者普遍存在器官功能不全，血乳酸是否能真实地反映机体的微循环状况，需要结合临床情况综合分析。所以，通过微循环成像系统实时、直观监测微循环对指导临床医生维持脓毒性休克患者血流动力学稳定具有重要意义。一方面，目前临床实践中，血流动力学支持治疗的终点判断主要基于宏观循环相关参数和组织代谢指标。前者包括平均动脉压、中心静脉压及心输出量等。然而诸多研究发现，脓毒性休克患者宏观循环参数的正常化并不能带来病死率的下降。这是因为脓毒性休克患者在病情发展及复苏过程中，宏观循环与微循环的改变并不一致。宏观循环参数的正常化无法反映组织灌注和氧合。因此，宏观循环稳定仅仅是血流动力学支持治疗的第一步，微循环的改善才是脓毒性休克患者治疗的关键。复苏过程中，监测微循环是必要的，以保证组织灌注和氧合的恢复。有研究等[33]发现，在严重脓毒症中，基于平均动脉压的治疗未发现死亡率差异，而 Sakr等[34]发现，脓毒症幸存者能够恢复其舌下微循环灌注，而非幸存者在这方面往往失败。值得注意的是，流动性指数<2.6，结合心率>90次/min是患者住院死亡率增加的独立危险因素[35]。另一方面，作为复苏的目标，指导治疗同时还要监测治疗的反应。目前，利用舌下微循环成像系统开展临床试验，床旁获取舌下微循环图像，对患者总血管密度、灌注血管密度及异质性指数等参数进行监测，指导临床早期复苏，与常规微循环监测手段相比，舌下微循环监测指导的脓毒性休克患者复苏，能减少早期液体的摄入量，并且在脓毒性休克早期的器官功能上也有一定的保护作用，同时不影响患者的宏观循环指标。目前国外一项研究是通过专业人士对脓毒症患者微循环进行床旁定性评估，同时结合自动化分析软件的定量评估，旨在提升临床医生对脓毒症患者液体、血管活性药及输血需求的预测能力。

4.2现实问题

虽然微循环监测在脓毒性休克患者救治中有重要应用价值，但在临床实现中仍然面临现实问题。微循环成像系统临床应用中的一个关键问题是如何客观定量评估微循环，以确定标准，同时监测患者对治疗的反映。尽管在床旁评价微循环的技术已经取得了进展，但目前还没有一种即时可靠的方法来量化微循环的改变，2018年发布了第二次微循环重症共识，其中提出对于休克的四种类型应该关注不同的微循环参数[36]，所以，未来的研究应以探究不同血流动力学和病理生理条件下的微循环可靠指标为目标，同时提升自动化分析能力，减少人工干预，为实现可操作性提供可靠依据。另外一个将微循环监测推广到临床应用的现实问题是微循环改变存在器官异质性。动物实验[37]显示，脓毒性休克中，舌下微循环和肠道微循环的反应是不同的。特定部位的微循环状态能否反映整个机体的微循环水平仍然需要进一步探究。首先要确保获取数据的准确性；另外采集不同生理状态和病理状态下微循环的数值，建立数据库，通过数学建模明确特定部位和器官微循环之间的关系是可以借鉴的途径。

5 总结

目前，微循环监测被认为是在危重病患者救治中指导血流动力学支持治疗及判断预后的一个很有吸引力的技术，一些临床试验结果显示，以纠正患者微循环障碍为治疗目标的措施改善了患者预后，这为支持微循环监测技术的临床实施提供足够的证据。最佳微循环参数截断点应进一步确定为脓毒性休克治疗目标靶点之一。但是微循环的监测目前主要还是作为一种研究工具，临床应用仍然存在现实问题。首先在图像的获取及定量分析方面有待进一步技术支持，其次是特定部位微循环状态能否反映整体微循环灌注水平仍须进一步探究。