ICU住院期间平均血清白蛋白水平和患者预后的相关性分析——一项多中心回顾性队列研究

张静静， 金旭婷， 李若寒， 李佳媚， 高 雅， 王小闯， 王 岗

白蛋白是人体血浆中最主要的蛋白质，在维持机体有效胶体渗透压、抗氧化抗炎、维护血管内皮完整性、调节酸碱平衡方面发挥重要作用，同时参与多种内源性和外源性物质的运输、分布和代谢[1-4]。既往研究发现，在患冠心病、中风、癌症、脓毒症或慢性阻塞性肺病等疾病的人群中，较低的血清白蛋白水平与临床不良结局相关[5-11]。在重症患者中，各种原因引起血管和组织间隙间液体重新分布、营养缺乏、输液稀释和肝脏合成功能受损等情况[5, 12-14]，均可导致血清白蛋白水平的降低。据统计，低白蛋白血症(低于35 g/L)在危重患者中的发生率为24%～87%[15]，严重低白蛋白血症(低于25 g/L)的发生率为5.0%～9.6%[16]。另外，低白蛋白血症也可能改变某些抗生素的药代动力学特征，导致血药浓度不足或过高，从而导致有效血药浓度降低引起治疗失败或血药浓度升高引起药物毒性反应，最终导致不良结局的发生[4]。因此，低血清白蛋白水平对重症患者预后可能有较大影响。但是临床上白蛋白的输注以及输注的时机一直存在争议。2021年关于人血白蛋白在危重患者中的应用中国专家共识指出，建议当腹部外科手术危重症患者围手术期及烧伤患者白蛋白水平<30 g/L时，补充白蛋白纠正低白蛋白血症，但是证据质量低，而且对脓毒症、脓毒性休克、失血性休克等常见危重症患者并未给出明确的白蛋白补充时机[17]。基于此，我们利用eICU合作研究数据库(eICU collaborative research database, eICU-CRD)的数据开展了本研究，旨在评估ICU住院期间平均血清白蛋白水平与ICU、医院死亡事件之间的关系，为ICU患者的白蛋白输注治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1数据来源 本研究为多中心观察性队列研究，数据来源于eICU-CRD数据库，它是一个由麻省理工学院计算生理学实验室主持的去除身份识别的公共ICU数据库，包含了2014年至2015年期间美国208家医院335个不同ICU中139 367例患者的人口统计学特征、实验室检查结果、影像学检查结果、生理学数据、诊疗策略、病史和出院情况等信息[18]。该数据库是依据《健康保险便利性和责任法案》的安全条款发布的。由于所有受保护的患者个人健康信息已去识别化，因此免除了获取患者个人同意的要求。该研究的所有参与人员都完成了必要的培训，并获得访问此数据库的许可。

1.2数据提取 采用SAS version 9.4(SAS Institute, Cary, NC)软件从eICU-CRD数据库中对患者数据进行提取，包括人口统计学、疾病严重程度评分系统[急性生理学与慢性健康状况评估Ⅳ评分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅳ, APACHE Ⅳ)]、临床合并症、特殊治疗及入住ICU期间血清白蛋白水平。人口统计学指标包括年龄、性别和种族，临床合并症的诊断依据国际疾病分类-9合并症(ICD，第九版)，包括糖尿病、高血压、癌症、艾滋病(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)、肝硬化、心功能衰竭、肾功能衰竭、呼吸衰竭、肝衰竭、脓毒症、创伤、烧伤。特殊治疗包括肾脏替代治疗和机械通气。

1.3患者选择 本研究纳入满足以下条件的患者：①单次入院初次入住ICU；②年龄≥18岁；③入住ICU时长≥24 h；④ICU住院期间血清白蛋白记录≥2次。并且排除多因素分析中协变量缺失患者，最终的分析样本量为20 703例患者，见图1。

图1 本研究纳入排除标准

1.4白蛋白指标和终点事件

本研究所用的血清白蛋白指标是入住ICU期间监测的血清白蛋白水平，监测次数≥2次。

主要终点事件是ICU死亡，定义为ICU出院前因任何原因导致的死亡。次要终点事件是医院死亡，定义为出院前因任何原因导致的死亡。医院死亡包括ICU死亡。

2 结果

2.1一般临床资料 本研究共纳入20 703例患者，其中男性为11 471例，占比55.1%；白种人15 481例，占比74.8%；65岁以上人群占比接近50%；APACHEⅣ评分为62(46，82)分。在ICU住院期间，1709例(8.3%)患者接受肾脏替代治疗，8545例(41.3%)患者接受机械通气。ICU死亡2198例，占比10.6%，医院死亡3204例，占比15.5%。见表1。

表1 研究对象的基线特征

2.2ICU住院期间平均血清白蛋白水平和病死率的关系 本研究将ICU住院期间平均血清白蛋白水平按照三分位数进行分组：低白蛋白组(<25 g/L)、中白蛋白组(25～30 g/L)和高白蛋白组(≥30 g/L)，研究发现，ICU病死率和医院病死率随白蛋白水平的增加而降低。ICU病死率在低白蛋白组、中白蛋白组和高白蛋白组分别为15.1%、10.1%和6.5%，医院病死率在低白蛋白组、中白蛋白组和高白蛋白组分别为22.7%、14.3%和9.2%。见图2、表2。

图2 ICU住院期间平均血清白蛋白水平与死亡的相关性

2.3总体人群中Logistic回归模型分析 在单因素分析中，以高白蛋白组为参考组，低白蛋白组发生ICU死亡风险为2.585倍[95%可信区间(CI)2.306～2.897]，中白蛋白组发生ICU死亡风险为1.632倍(95%CI1.440～1.850)，均有统计学意义。在调整了人口统计学因素、APACHE Ⅳ评分、临床合并症、特殊治疗后，多因素Logistic回归分析结果显示，低白蛋白组发生ICU死亡风险是高白蛋白组的1.368倍(95%CI1.203～1.555)，而中白蛋白组发生ICU死亡风险是高白蛋白组的1.147倍(95%CI1.001～1.315)；同时，白蛋白每降低1 g/L，ICU病死率增加2.9%(95%CI1.020～1.038)。此外，多因素Logistic回归分析结果也显示低白蛋白组发生医院死亡风险是高白蛋白组的1.627倍(95%CI1.458～1.816)，而中白蛋白组发生医院死亡风险是高白蛋白组的1.182倍(95%CI1.052～1.329)；白蛋白每降低1 g/L，医院病死率增加4.6%(95%CI1.038～1.054)。见表2。

表2 ICU住院期间平均血清白蛋白与ICU死亡和医院死亡的相关性

3 讨论

这项大样本多中心回顾性队列研究发现，ICU住院期间监测的平均血清白蛋白水平与ICU和住院死亡呈负相关。即使在调整了人口统计学因素、疾病严重程度评分、临床合并症、特殊治疗后，血清白蛋白水平的降低也与死亡风险的增加有关，即当白蛋白每降低1 g/L，ICU病死率和医院病死率分别增加2.9%和4.6%。本研究根据平均血清白蛋白水平的三分位数将患者分为三组：低白蛋白组(<25 g/L)、中白蛋白组(25～30 g/L)和高白蛋白组(≥30 g/L)，结果发现，低白蛋白组的死亡风险最高，中白蛋白组死亡风险次之。

血清白蛋白水平降低是心血管疾病、肝硬化、脓毒症、癌症和慢性阻塞性肺病等多种疾病的预后不良指标[2-3, 5-6, 8-9, 14]。然而，关于ICU患者血清白蛋白水平的预后价值研究相对较少，且存在一定的争议性[10-11, 16, 19]。Yap等[10]对1008例危重症患者血清白蛋白水平动态监测，发现血清白蛋白预测医院死亡的敏感性、特异性均较低，并且APACHEⅡ评分与血清白蛋白水平相结合并不比单独使用APACHEⅡ评分能提高预后预测的准确性，认为在ICU中白蛋白的预后预测价值有限。而王昊团队对未经白蛋白治疗干预的116例严重脓毒症患者进行前瞻性队列研究，发现低白蛋白血症是脓毒症患者死亡的独立危险因素[16]。以往在ICU患者中白蛋白预后预测价值研究的样本量较少，而本研究调查了来自eICU-CRD的20 703例患者ICU住院期间平均血清白蛋白水平的预后预测价值，其样本量远远超过以往的研究；另外，血清白蛋白水平受临床多种因素的影响，包括肝硬化等临床合并症、急性感染、外伤、液体复苏和白蛋白输注等[20]，因此我们在多因素分析中尽可能将混杂因素进行矫正，并且选择平均白蛋白水平作为研究指标，能较真实地反映患者在ICU住院期间的病情变化。

在重症患者中，低白蛋白水平通常与潜在的不良营养状况、炎症反应有关[21]。通常炎症反应使毛细血管通透性增加，血清白蛋白溢入组织间隙，从而使血清白蛋白水平降低。此外，白蛋白作为一种体内必需的清道夫和抗氧化剂，在炎症过程中容易转移成结合状态，从而加速降解速率[21～25]。因此，白蛋白与炎症有很强的相关性，血清白蛋白水平的变化可以较好地评估重症患者病情的改善或恶化，低白蛋白水平常常提示不良结局。比如，McClusky等[11]发现，死亡患者在ICU住院前72 h血清白蛋白下降趋势更为迅速。Kendall等[14]发现，住院期间死亡的脓毒症患者血清白蛋白水平下降明显，建议临床医生应重点监测脓毒症患者的血清白蛋白水平。

当然，也必须承认，本研究由于回顾性研究设计的局限，虽然在多因素分析中对APACHE Ⅳ评分、特殊治疗、临床合并症和其他协变量进行了调整，但仍不能排除未测量混杂因素的存在，未来仍需要设计前瞻性队列研究来全面确定潜在混杂因素的存在。尽管有这个缺点，但是本研究填补了现有文献中关于ICU住院期间平均血清白蛋白水平与死亡之间相关性的一个重要空白，该研究从eICU-CRD中收集了大量危重患者的样本，通过数据预处理和数据清洗，建立临床预测模型，为早期识别风险患者提供依据，以此改善患者的预后。

综上所述，相比于高白蛋白水平，中白蛋白水平(25～30 g/L)和低白蛋白水平(<25 g/L)发生ICU死亡和医院死亡风险增加，所以当白蛋白水平<30 g/L时，建议结合临床实践，可以有根据地及早补充白蛋白，从而改善患者预后。