Ⅱ型Kounis综合征致室颤1例及文献复习

杨杏林， 王江山， 刘继海， 朱华栋

Kounis综合征是一种由过敏反应介导的急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)，可由食物、药物或环境等因素诱发[1]。在发生过敏反应时，肥大细胞可释放多种炎症介质，诱发冠状动脉平滑肌细胞痉挛，并可促使动脉粥样硬化斑块破裂，导致血栓形成，发生心肌缺血[2-3]。Kounis综合征被分为三型：Ⅰ型为过敏反应诱发无基础病变的冠状动脉痉挛；Ⅱ型为过敏反应诱发存在粥样硬化的冠状动脉痉挛或斑块破裂；Ⅲ型为过敏反应导致的冠状动脉支架内血栓[4]。

过敏反应与心肌缺血的临床表现有重叠之处，如胸闷、呼吸困难、休克等，而且两者治疗存在一定矛盾，易发生误诊误治，造成严重后果。在此报道1例本院成功救治的Ⅱ型Kounis综合征，患者食用带鱼后过敏，合并胸闷，心电图提示ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction, STEMI)，之后突发室颤，经心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation, CPR)和除颤后恢复自主循环，冠脉造影见左前降支闭塞，血运重建后好转。其诱发因素不典型，初期ACS症状不突出，病情变化迅速，诊断及治疗存在一定困难，希望通过本病例为同道救治类似患者提供经验。

1 病例介绍

患者男性，53岁，因“面部、躯干出现荨麻疹4 h，胸闷1 h”就诊北京协和医院急诊科。吸烟30年，每日约40支，未戒烟；否认高血压、糖尿病、高脂血症、慢性肾脏病、冠心病病史；否认早发冠心病家族史；否认食物及药物过敏史。该患者就诊前7 h食用带鱼，食鱼后约3 h出现面部及躯干皮肤瘙痒、散在荨麻疹，并逐渐出现胸闷，遂来我院急诊。否认胸痛、咳嗽、呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。测量生命体征平稳：血压 114/80 mm Hg，心率 60次/min，呼吸频率 20次/min，指脉氧饱和度 98%(呼吸室内空气)。体重指数(body mass index, BMI)24.8 kg/m2。查体见患者神清语利，面部及躯干散在荨麻疹，舌体轻度水肿，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及哮鸣音，心律齐，腹部无压痛、反跳痛、肌紧张，肠鸣音4次/min。诊断急性过敏反应，予琥珀酸氢化可的松 100 mg 静脉输液、氯雷他定 10 mg 口服。经治疗后患者皮疹症状很快消失，但仍感轻度胸闷，考虑患者存在气道及心脏风险，遂予留观。

予完善心电图(见图1)，提示窦性心律，心率 60次/min，Ⅰ、aVL、V1-V5导联ST段抬高，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段压低，R波递增不良。考虑STEMI，收入急诊抢救室，予口服负荷剂量双联抗血小板药物(阿司匹林 300 mg、替格瑞洛 180 mg)，持续心电、血压、血氧监测，拟完善急诊冠脉造影。数分钟后患者突发意识丧失，心电监测提示室颤，立即予胸外按压及球囊面罩通气，除颤仪就位后予双向波200 J除颤一次，之后立即继续胸外按压，2 min后检查心律，患者已恢复自主循环。之后紧急完善冠脉造影，提示冠状动脉为均衡型；左主干未见明显狭窄及阻塞，TIMI血流Ⅲ级；左前降支(left anterior descending, LAD)自近段开始完全闭塞，TIMI血流0级(见图2)；左旋支(left circumflex, LCX)及其分支未见斑块及狭窄，TIMI血流Ⅲ级；右冠状动脉(right coronary artery, RCA)全程未见明显狭窄，中段散在斑块，TIMI血流Ⅲ级。于LAD置入药物洗脱支架1枚，过程顺利。

图1 病例心电图示Ⅰ、aVL、V1-V5导联ST段抬高，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段压低，R波递增不良

图2 病例冠脉造影示左前降支完全闭塞

术后收入心脏监护病房，查血常规、肝肾功能、凝血均未见明显异常，低密度脂蛋白胆固醇1.77 mmol/L，超声心电图提示室间隔中下段运动减低，余室壁运动未见异常。继续予双联抗血小板、阿托伐他汀治疗，患者胸闷症状缓解，生命体征平稳。监测心肌肌钙蛋白I至胸闷发作后11 h达峰(84.357 μg/L，正常范围< 0.056 μg/L)，之后逐渐下降。继续治疗3 d，考虑患者病情相对稳定，予出院。随访1年，患者未再有胸闷、胸痛发作。

2 讨论

本例患者食用带鱼后约3 h发生荨麻疹、舌体水肿，急性食物过敏诊断明确。因无明确全身过敏反应表现，首先加用糖皮质激素及H2受体阻滞剂治疗。患者伴有胸闷症状，考虑不除外心脏受累，完善心电图提示STEMI，遂予负荷剂量双联抗血小板药物后拟行冠脉造影，但患者突发室颤，经CPR和早期除颤后恢复自主循环。之后紧急完善冠脉造影，提示存在动脉粥样硬化，LAD完全闭塞，证实该患者为Ⅱ型Kounis综合征。予开通LAD，置入1枚支架，术后患者恢复良好。

Kounis综合征被定义为伴随过敏反应的ACS，可以表现为冠脉痉挛、急性心肌梗死或支架内血栓。该综合征可发生于不同种族、性别和年龄的人群[3]，甚至包括儿童和青少年[5]。第一例与过敏反应相关的急性心脏事件被报道于1950年，患者为49岁男性，在用青霉素油剂治疗后出现急性心肌梗死，并伴有荨麻疹[6]。之后陆续有文献报道类似病例，然而直到1991年才由Kounis正式提出“过敏性心绞痛综合征”一词，亦称Kounis综合征[1]，之后该概念扩大至所有过敏介导的ACS[7]。该病曾被认为相对少见，Helbling等[8]的一项回顾性研究估计每年的发病率为(7.9～9.6)/10万。一篇发表于2017年的综述复习了当时MEDLINE数据库的所有文献，发现仅有130 例男性和45例女性Kounis综合征病例[3]。在过去的数年里，随着医务工作者对该综合征认识的增加，更多的病例在全球范围内被报道。目前仅有的一项关于Kounis综合征的前瞻性研究发现，因过敏反应就诊的急诊患者中其患病率为3.4%[4]，提示该病并不罕见。

Kounis综合征的诱因包括多种药物，如非甾体抗炎药[9]、抗菌药物[10]、抗肿瘤药[11]、造影剂[12]等，也包括环境暴露[13]、昆虫叮咬[14]、食物[15]等因素。近年来新的诱发因素也不断被发现，比如近期有注射SARS-CoV-2疫苗导致Ⅰ型病例的报道[16]。鱼类是最常见的食物变应原[4]，尤其是含有较多组胺的鲭科鱼类，如鲭鱼、金枪鱼和鲣鱼等，目前尚无带鱼诱发Kounis综合征的报道。此外，文献报道仅有25.1%的患者曾有过敏史[3]，本例患者既往亦无明确的过敏史。

目前Kounis综合征的发病机制尚不完全清楚，一般认为参与其发生发展的主要炎症细胞是肥大细胞[15]。变应原刺激产生特异性IgE，与肥大细胞表面的高亲和性IgE受体结合，之后当变应原扩散至肥大细胞附近时，可与IgE相互作用，导致细胞活化并释放炎症介质，如组胺、蛋白酶、花生四烯酸产物和炎性细胞因子等[17]。这些介质具有重要的心血管调节作用，包括诱发血管收缩[18]、降解斑块纤维帽[19]、促进血小板和凝血系统的活化等[20]，使患者出现冠状动脉痉挛、冠状动脉内血栓或支架内血栓，发展为急性心肌损伤[21]。

Kounis综合征患者可因急性心脏症状就诊，如缺血性胸痛、胸闷、呼吸困难等，并伴有急性或慢性过敏反应，包括皮肤瘙痒和皮疹等。急性过敏性皮肤表现较为常见，如急性荨麻疹和血管性水肿；另一方面，该综合征也可以由慢性荨麻疹引发[22]。需注意的是，没有皮肤表现并不能排除Kounis综合征，相反可能是严重休克的标志[23]——由于心输出量减少和低血压诱发的血管收缩，过敏性介质可能难以到达皮肤区域产生作用[24]。患者还可出现头晕、头痛、恶心、呕吐、腹泻等症状，以及面色苍白、心悸、低血压等表现，如果不加以治疗，甚至可能发生猝死。Kounis综合征可分为三种类型：血管痉挛性心绞痛(Ⅰ型)、急性冠状动脉血栓(Ⅱ型)和支架内血栓(Ⅲ型)[25]。Ⅰ型患者基础冠状动脉正常，过敏反应诱发血管平滑肌反应性增高以及血管内皮功能紊乱，从而出现冠脉痉挛。Ⅱ型患者本身患有动脉粥样硬化，过敏反应可诱发斑块侵蚀或破裂，出现急性心肌梗死。Ⅲ型为置入药物洗脱支架后发生超敏反应和支架血栓的患者，血栓内有肥大细胞和嗜酸性粒细胞浸润[26]。

对于同时出现过敏反应和心脏症状的患者应考虑Kounis综合征。Lippi等[27]的一项研究发现，与健康对照组相比，过敏性休克、血管性水肿、荨麻疹的患者肌钙蛋白I水平增高，提示冠状动脉是严重过敏反应的重要靶器官之一。因此，所有因过敏反应就诊急诊的患者都应完善心电图并进行肌钙蛋白测定，以及时发现并治疗潜在的心肌损伤。Cha等[28]报道在300个过敏性休克病例中，7.3%的患者存在心肌损伤，其病因为Kounis综合征和应激性心肌病。应激性心肌病是Kounis综合征的主要鉴别诊断疾病，该病亦称Takotsubo综合征，主要累及绝经后女性，但也可见于全身性过敏反应[29]。患者在无明显冠状动脉疾病的情况下出现短暂节段性左心室功能障碍，有胸痛等心脏症状，心电图有ST-T改变等表现，可伴有肌钙蛋白升高，需通过冠脉造影、超声心动图或左心室造影等检查进一步评估鉴别。本例患者冠脉造影提示LAD闭塞，超声心动图未见超出冠状动脉供血区域的节段性室壁运动异常，因此可除外应激性心肌病。

Kounis综合征是一种可以威胁生命的急症，常常需要迅速干预，但目前尚无相关指南推荐[30]。对于Ⅰ型Kounis综合征，抗过敏治疗往往可取得较好效果，糖皮质激素及H1、H2受体拮抗剂为一线治疗选择。应用血管扩张剂如钙离子通道拮抗剂或硝酸酯类药物可改善血管痉挛[4]。而对于Ⅱ型患者，必须及时处理ACS，治疗手段包括抗栓治疗、血运重建等[31]。需引起注意的是，过敏反应与ACS的治疗存在一定矛盾，比如肾上腺素为全身过敏反应的一线治疗，但因为能够增加心肌耗氧量，其使用存在争议。β受体阻滞剂、吗啡有缓解心绞痛的作用，但可能加重过敏反应及冠状动脉痉挛，应用亦需谨慎[30]。对于Ⅲ型患者需要紧急抽吸支架内血栓，并对其进行嗜酸性粒细胞和肥大细胞染色。Liu等[32]报道了1例48岁的Ⅲ型Kounis综合征患者，在采取积极的抗组胺、抗栓和再灌注治疗后，仍有持续的免疫球蛋白E水平升高和慢性荨麻疹。在使用奥马珠单抗(Xolair®)后，患者的慢性荨麻疹得到改善，免疫球蛋白E水平下降，心脏症状也得到缓解。

尽管Kounis综合征基本仅为孤立性病例报道，但其实际发生率并不低。该病的诱发因素多种多样，并在不断增加，包括食物、药物、昆虫叮咬等。过敏反应与心肌缺血的临床表现有重叠之处，不易识别，而且治疗需两者兼顾，极易发生误诊误治。急诊科医生对ACS患者应注意是否合并过敏反应表现；对过敏患者，尤其是怀疑全身过敏反应时，需同时关注其心脏症状，积极完善心电图、心肌酶，必要时行冠脉造影。早期识别并正确治疗可显著改善Kounis综合征患者的预后。