直接抗病毒药物联合高效抗逆转录病毒疗法治疗对丙型肝炎病毒合并人类免疫缺陷病毒感染患者肝脏和免疫功能的影响

王丽群，朱晨，刘娟，肖丽芳，刘珍珍，曾慧蕾，吴慧，郭雪梅

（吉安市中心人民医院，江西 吉安 343000）

丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染现已成为全球重要公共卫生问题，其传播途径、易感人群高度相似，且相互影响[1]。长效干扰素与利巴韦林一直是治疗HCV感染的经典疗法，但其整体疗效不佳，且不良反应较多，如何提高HCV感染的临床疗效及其安全性是临床医生及相关研究人员探讨的重要问题。直接抗病毒药物（direct antiviral agent，DAA）治疗HCV不受基因型与IL-28分型不同等因素影响，临床疗效较理想。有报道显示，经DAA治疗24周后其持续病毒学应答率可达100%，且患者耐受性良好，因而DAA在HCV感染治疗中的作用日益引起关注，成为当前丙肝等疾病治疗的方向。现有研究证实，抗HCV与高效抗逆转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART）能延缓HCV合并HIV感染患者肝纤维化进展，预防或减少终末期肝病相关并发症[2-3]。但DAA在国内应用时间较短，相关临床数据较少，其联合HAART在合并HIV感染患者治疗中的效果及安全性仍待进一步明确。基于此，本研究旨在对比传统疗法与DAA联合HAART方案治疗HCV合并HIV感染的效果，以期为临床治疗HCV并HIV感染提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2017年1月至2020年6月于本院抗病毒门诊就诊的60例HCV合并HIV感染患者，按照随机信封法分为观察组和对照组，每组30例。观察组男18例，女12例；年龄20～60岁，平均（37.60±8.79）岁；病程0.42～2.43年，平均（1.59±0.38）年；患病原因：吸毒感染17例，性传播7例，其他6例。对照组男19例，女11例；年龄18～60岁，平均（36.87±8.91）岁；病程0.53～2.76年，平均（1.52±0.35）年；患病原因：吸毒感染18例；性传播7例，其他5例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：符合《艾滋病诊疗指南》[4]诊断标准并经免疫印迹试验确认，并符合《病毒性肝炎防治方案》[5]相关诊断标准且HCV基因3型患者；年龄18～60岁；患者及家属均对本研究知情并签署知情同意书。排除标准：＜18岁或≥60岁者；合并严重心血管疾病（严重高血压、急性脑梗死、心肌梗死、心脏病等疾病）或恶性肿瘤（晚期肺癌、肝癌、胃癌等疾病）者；对DAA及相关治疗方案中国所用药物过敏者；处于肝硬化失代偿期者。

1.2 方法对照组接受聚乙二醇干扰素α-2a[（上海罗氏制药有限公司，国药准字J20160076，规格：0.5 ml∶180 μg注射剂）肌肉注射，每周1次，每次180 μg]、利巴韦林[（浙江浙北药业有限公司，国药准字H10940109，规格：0.2 g×24片），口服，每天1次，每次1 g]联合HAART方案（采用覃川等[6]方案）治疗。观察组接受索磷布韦[（Gilead Sciences Ireland UC，注册证号H20170365，规格：400 mg×28片），口服，每天1次，每次400 mg]、利巴韦林联合HAART方案治疗。两组均治疗24周。

1.3 观察指标①肝功能指标：分别于治疗前后采集两组空腹静脉血，采用罗氏702全自动生化分析仪检测肝功能指标[谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]。②T淋巴细胞亚群指标：采用流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。③不良反应：包括发热、腹胀、失眠、皮疹。

1.4 统计学方法采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能指标比较治疗前，两组ALT、AST比较差异无统计学意义；治疗后，两组ALT、AST均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组肝功能指标比较（±s，U/L）Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups(±s,U/L)

表1 两组肝功能指标比较（±s，U/L）Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups(±s,U/L)

注：ALT，谷丙转氨酶；AST，谷草转氨酶。与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别观察组（n=30）对照组（n=30）t值P值ALT治疗前124.68±11.52125.09±10.670.1430.887治疗后45.37±4.34a 64.45±5.42a 15.051＜0.001 AST治疗前91.85±8.6292.14±7.180.1420.888治疗后45.83±3.54a 62.65±4.12a 18.977＜0.001

2.2 两组T淋巴细胞亚群水平比较治疗前，两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较差异无统计学意义；治疗后，两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均明显高于治疗前，且观察组CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组T淋巴细胞亚群水平比较（±s）Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between the two groups(±s)

表2 两组T淋巴细胞亚群水平比较（±s）Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别观察组（n=30）对照组（n=30）t值P值CD4+（个/μl）治疗前83.24±15.4782.81±16.790.1030.918治疗后155.32±20.65a 142.16±18.34a 2.6100.012 CD8+（个/μl）治疗前645.28±46.49656.47±35.561.0470.299治疗后742.56±54.32a 733.14±52.67a 0.6820.498 CD4+/CD8+治疗前0.38±0.150.37±0.160.2490.804治疗后0.56±0.20a 0.45±0.18a 2.2390.029

2.3 两组不良反应发生情况比较两组均未见严重威胁生命安全的不良反应。观察组不良反应发生率为10.00%，明显低于对照组的33.33%（P＜0.05），见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较[n（%）]Table 3 Comparison of adverse reactions between two groups[n(%)]

3 讨论

既往常采用干扰素联合利巴韦林（PR方案）进行抗HCV治疗，但该方案治疗周期较长，持续病毒学应答率较低，整体疗效不佳，且患者会出现贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、流感样症状、乏力、甲状腺功能障碍、自身免疫性疾病等多种不良反应[6]，部分患者甚至因严重不良反应而终止治疗[7]。自索磷布韦及多种DAA问世并应用于临床抗HCV治疗取得重大进展，具有疗程短、使用便利、疗效佳且不良反应较少等特点，显著提高了丙肝治愈率[8]。

HCV/HIV合并感染会进一步加速肝纤维化进程与肝硬化失代偿风险，目前普遍认为，合并感染患者的死亡原因主要与加速肝脏相关疾病进展有关[3]。研究指出，HAART治疗后合并HCV感染者更易出现肝功能损伤，影响CD4+T淋巴细胞恢复，增加HCV相关病死率，加大HIV感染者病死风险[9]。HIV多侵犯CD4+T淋巴细胞，而细胞免疫介导HCV免疫机制，二者同时感染会加快肝硬化乃至肝癌发病进程，使患者提前进入肝硬化失代偿期，而实施有效的抗HCV感染治疗有助于提高CD4+T淋巴细胞水平，清除HCVRNA，最大程度减轻合并感染的不良影响[10-11]。本研究结果显示，治疗后，观察组ALT、AST水平均低于对照组（P＜0.05），CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组（P＜0.05），提示DAA联合HAART方案利于HCV并HIV感染患者肝脏和免疫功能恢复，与杨永锐等[8]研究结论基本一致，分析原因为，DAA能靶向抑制HCV蛋白酶进而发挥特异性抑制病毒作用。本研究结果还显示，治疗期间两组均有发热、腹胀、失眠等不良反应，但未出现严重不良反应，且观察组发生率明显低于对照组（P＜0.05），表明DAA联合HAART治疗的安全性较高，具有可靠性。但增加样本数量后是否会出现更多不良反应甚至严重不良反应尚需开展持续性观察。

综上所述，DAA联合HAART治疗可促进HCV并HIV感染患者肝脏、免疫功能恢复，且不良反应少，安全性高，值得临床推广应用。