术后认知功能障碍炎症机制及相关生物标记物的研究进展

刘莹，张丽娅，张丹丹，王立伟

（1.徐州市传染病医院麻醉科，江苏 徐州221004；2.上海中医药大学研究生院，上海 201203；3.徐州市中心医院麻醉科，江苏 徐州 221009）

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指术前无认知功能障碍患者在麻醉手术后出现的包括学习、记忆、情感、执行力、注意力、判断力等认知功能、精神活动、社交能力等下降。通常POCD患者会出现记忆力和注意力下降，可通过神经心理学实验检测。

POCD的致病因素多且复杂，临床较公认的POCD危险因素包括：老龄、应激反应、围术期患者精神状态、低血压、心脏手术、微血栓、围术期电解质紊乱、麻醉方式、基因等。目前，POCD的病理生理机制仍不明确。国内外众多关于POCD的研究围绕年龄、受教育程度、睡眠紊乱、炎症应激、围术期麻醉及手术创伤对人体的影响、术后疼痛及环境因素与POCD是否存在关联性展开。手术的类型对POCD影响明显，心脏手术尤其体外循环手术的POCD发病率高，心脏手术术后POCD相关研究也相对较多。有研究表明，非心脏手术术后1周及3个月POCD的发生率均明显升高[1]。有研究证实，年龄是POCD的独立危险因素[2]，老年患者POCD发病率较高、术后记忆功能减退较常见。POCD多发于老年人，高龄可作为POCD独立的危险因素。老年POCD患者常存在短期或长期的术后并发症，影响术后生活质量。而部分轻度POCD的患者由于症状表现不明显通常易被忽略。

术后认知功能障碍患者常出现记忆减退，在临床工作中常有患者及家属疑问手术及麻醉是否影响患者智力，尤其在小儿患者术前家长极为忧心。因小儿语言表达能力欠缺，沟通困难，对POCD的诊断影响较大，常因发现不及时而延误诊治。小儿POCD的发生会影响小儿的神经系统[3]，因此，小儿术后认知功能障碍的发生也越来越引起重视。

通常认为，POCD会延长术后住院时间，降低患者术后生存质量，增加患者经济负担，给患者及家属带来生活困扰。POCD已然成为围手术期亟需解决的问题之一。本文就目前POCD炎症机制及生物标记物研究的现状做一综述，以期为相关研究提供参考。

1 炎症反应与POCD

随着对POCD研究的深入，越来越多的人认为手术因素对POCD的影响比麻醉因素更大。手术因素对POCD的影响起源于中枢神经系统炎症。围术期的有创性操作或药物等因素致使机体产生白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子，这些促炎因子可通过血脑屏障进入中枢神经系统，在海马脑区引起一系列炎症反应，最终引起记忆和学习等功能受损。中枢神经系统炎症反应通过炎症因子介导引起海马功能变化，从而引起相关POCD。

1.1 手术引起外周炎症反应无菌性手术创伤与坏死细胞可释放损伤相关模式分子（damage associated molecular patterns，DAMP），并激活信号通路，促使多种炎症因子释放，进而引起机体外周炎症反应。参与外周炎症反应的细胞因子、炎症因子与术后认知功能障碍的发病机制密切相关[2]。

1.2 炎症反应由外周侵入中枢神经系统炎症由外周侵入中枢神经系统，主要通过以下4种途径：①在血脑屏障完整性受损伤时炎症细胞因子透过血脑屏障；②部分炎症因子可通过特定的转运蛋白跨越血脑屏障侵入中枢神经系统；③炎症因子以与血脑屏障相应受体结合的方式跨越血脑屏障；④小胶质细胞激活后，产生一系列促炎细胞因子、氧自由基等。

1.3 中枢炎症反应小胶质细胞受外周固有免疫系统刺激后进入激活态，产生多种炎症因子，从而加剧中枢炎症反应。处于炎症状态的中枢神经系统各种功能减退，神经生理活动失调，从而影响学习记忆、神经可塑性，最终发展为认知功能障碍。

2 炎症因子与POCD

2.1 免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）IgM作为一种感染性炎症标记物，在术前低水平的IgM可能是POCD的预测性标记物之一。有研究提出，提高IgM水平或减少内毒素炎症反应可改善心脏手术术后的认知功能障碍[4]。

2.2 辅助性T细胞17（T helper cell 17，Thl7）和调节性T细胞（regulatory cells，Treg）失衡Thl7和Treg均属于CD4CF细胞，Thl7代表CD4CF细胞中的促炎亚群，可促进炎症反应的发生，而Treg具有抗炎作用，参与机体免疫抑制、免疫耐受，对维持机体免疫稳态、维持机体的炎症状态均具有重要作用[5]。

2.3 β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）Aβ是β淀粉前体蛋白的一种代谢产物，在神经细胞内，Aβ存在的浓度直接影响其作用的发挥，对神经营养和神经毒性的影响与浓度相关。低水平的Aβ与高水平的Aβ发挥作用不同。低水平的Aβ可刺激未成熟神经元分化，高水平的Aβ则引起原本成熟分化的神经元中神经细胞的缺失等神经毒性作用。Aβ的过度沉积也是认知功能下降的重要机制，Aβ的产生和沉积可引发POCD[6]。

2.4 促炎细胞因子白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6和TNF-α大量研究证实，术后炎症反应引起血浆及中枢炎症因子增多可引起POCD。手术和麻醉可以诱发IL-1β、IL-6和TNF-α等中枢神经系统炎症因子水平的上调，引起中枢炎症，进而引起POCD[5]。过度表达的IL-6则会引起大脑胶质细胞和神经元的损伤。外周血IL-6浓度与术后谵妄和远期认知功能障碍高度相关，有学者认为，IL-6可能成为潜在的POCD生物标记物。TNF-α是一种强促炎细胞因子，在免疫系统炎症过程中发挥重要作用。TNF-α是手术创伤后免疫系统最先发生应激反应的炎症因子，参与细胞因子的产生和释放。TNF-α可诱导神经元死亡，并通过介导外周突触及中枢胶质细胞免疫引起感觉和认知功能障碍[7]。

2.5 高迁移率族蛋白1（High mobility group box-1 protein，HMGB1）术后，由于应激引起机体炎症细胞因子增多，促使HMGB1释放并激活。随后，通过前馈机制，炎症信号通路被激活状态的HMGB1激活，这一过程同时会促进炎症细胞产生具有破坏性的氧化分子。有研究表明，海马体在大脑功能分区中与人的记忆功能密切相关。任何形式的机体应激均会引起海马体中HMGB1表达的升高。在动物研究中，当炎症发生时，实验动物大脑海马体及其周围均可观察到HMGB1的高表达。外周炎症信号被HMGB1表达的升高改变，进一步引起中枢神经系统功能紊乱。从而在炎症通路中，HMGB1的表达升高会影响术后认知功能[8]。

2.6 C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、S-100β蛋白CRP是一种非特异性急性炎症反应急性期非特异性指标，主要由肝脏生成，因其特异性不高存在一定局限。当机体因感染或遭遇创伤引起应激而发生急性炎症反应时，CRP在血浆中明显上升。机体应激状态下吞噬细胞充分发挥吞噬作用，积极清除病原微生物及损伤、坏死、凋亡的组织细胞[5]，感染、外伤、炎症等应激情况下，均会引起C反应蛋白过度表达[5]。无论是急性炎症还是细菌感染，在全身炎症反应中，CRP检测敏感性较高，CRP是中枢炎症反应标记物之一，但特异性欠佳。高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是血浆中被认为与认知功能减退相关的一种CRP[5]。PCT为临床常用的感染性疾病诊断指标，对感染性疾病的诊断、发展监测、预后评价均有重要价值。有研究显示，COPD患者急性加重期CRP、PCT水平明显升高，表明患者存在较高的炎症反应，此时对应的抗炎因子水平较低，相反低水平CRP、PCT对应的抗炎因子水平较高[9]。可见炎症因子水平越高，抗炎因子水平越低，对应的全身炎症反应程度越严重[9]。表明CRP、PCT与全身炎症反应程度具有相关性，CRP、PCT水平越高，全身炎症反应程度越严重[9]。S-100β蛋白是一种可促进神经生长的钙结合蛋白。主要由中枢系统胶质细胞生成分泌，可反应神经系统功能损伤情况，可作为神经损伤的标志物之一。S-100β蛋白的过度表达也会使神经炎症反应及神经元功能进一步恶化。S-100β蛋白对预测POCD有一定的意义。有研究表明，术前CRP和S-100β水平浓度高的患者，可能存在POCD的风险，应在术前向医生咨询，以便制订最佳的医疗计划[10]。

2.7 基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）POCD患者的血浆炎症标记物MMP9水平升高[5]，但相关研究较少，其与POCD相关性需进一步研究，为潜在的POCD相关生物标记物。

3 炎症抑制与POCD

有研究证实，C反应蛋白、TNF-α、IL-6、IL-1β和胶质细胞等,炎症因子与POCD的发生具有高度的相关性[1]，但其具体作用机制、相互联系尚未明确。炎症因子单核吞噬细胞分泌的TNF-α，可促进炎症细胞聚集与黏附，引起并参与中枢神经炎症反应。IL-6具有多方面的生物学功能，可由多种细胞因子产生，并作用于多种细胞，在多种细胞之间发挥作用，主要参与机体免疫调节及炎症反应，可引起机体多种生理、病理反应，并可影响术后认知功能障碍[11]。IL-1β是趋化因子的一种，作为促炎细胞因子可引起中枢炎症反应，从而引起中枢神经系统障碍。局部低浓度具有免疫调节作用，而大量的表达则诱发内分泌效应。可参与中枢神经系统的免疫调节，并参与大脑海马功能的调节。

认知功能障碍与炎症因子之间具有高度相关性，这一观点在有菌性感染所致的“病态行为学”动物实验和无菌性应激的动物实验均被证实，其意义表明无论是感染还是非感染引起的POCD均与相关炎症因子升高密切相关。无菌手术引起的创伤导致机体高应激状态，同样可引起相关炎症因子的高表达。由此可见，无菌手术也是POCD重要原因之一。因此，通过各种方法减少围术期神经系统炎症反应，有意识的用药拮抗无菌手术引起的机体炎症反应，对抑制POCD的发生有一定的价值，这也从另一侧面表明POCD炎症机制的可能性。

4 降低中枢神经系统炎症水平、改善POCD的常用药物

4.1 右美托咪定右美托咪定作为镇静药物常用于临床麻醉中。右美托咪定为高选择性肾上腺素能α2受体激动剂，具有镇静、镇痛、抑制交感过度兴奋的作用。使用时可为患者制造接近生理状态的睡眠，并具有保护中枢神经系统、有效预防POCD的作用[1，11]。右美托咪定通过抑制炎症因子并促进抗炎因子释放，可有效减轻机体应激后的炎症反应，从而改善术后认知功能。

4.2 乌司他丁蛋白酶抑制剂乌司他丁是一种能抑制多种蛋白水解酶活力的糖蛋白。乌司他丁可降低促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α和一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，下调高迁移率组框（high mobility group box，HMGB1）的表达[12]。有研究表明，乌司他丁通过抑制ERK信号通路可抑制乳腺癌细胞增殖，促进细胞凋亡[13]。其可降低多种蛋白酶水平，清除氧自由基并抑制炎症介质的释放，可有效减轻患者的炎症反应，改善微循环和微灌注，也可改善休克时的循环状态，改善多器官血供，从而减少患者POCD的发生率[1]。

4.3 维生素D有研究证实，维生素D水平减少与溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）的发病、病情加重、炎症反应激活有关，患者维生素D水平降低，黏膜愈合率明显降低，表明维生素D是溃疡性结肠炎治疗预后的影响因素，对UC治疗预后具有预测价值[14]。维生素D通过抑制T细胞并调节T细胞功能具有良好的免疫调节作用，在多种炎症性疾病治疗中均有重要意义。有研究表明术前维生素D缺乏与术后认知障碍有关，其作用机制应与调节机体免疫、控制炎症反应有关[15]。

4.4 益生菌健康人的肠道内存在大量正常菌群，这些菌群在一般情况下处于平衡状态，但当这些菌群原有的平衡状态被打破时，可能引发感染和炎症反应，部分由此引发的感染十分严重且治疗困难。有动物实验及临床研究表明，通过口服益生菌调理胃肠道菌群，改善神经炎症可预防非心脏手术POCD的发生[16]。

4.5 非甾体抗炎药非甾体抗炎药是一种非类固醇激素类抗炎药物，具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等多种作用，且解热、镇痛效果显著。在临床上广泛用于骨关节疾病、类风湿性关节炎、感染性或非感染性的发热以及缓解各种疼痛，效果确切，并可有效减轻术中及术后炎症反应[17]。目前，发现有环氧化酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）和环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）两种同工酶，前者为结构型，后者为诱导型。通常认为COX-2是最合适的抗炎症反应药物靶点，COX-2抑制剂被广泛应用于临床。

氟比洛芬酯作为超前镇痛用药或术后镇痛用药均具有良好的镇痛效果；同时，氟比洛芬酯可有效减少炎症因子的释放，减轻机体炎症反应，降低POCD的发生率。高龄可视为POCD的独立危险因素，而氟比洛芬酯可通过抗炎作用减少老年患者POCD的发生率。分析其原因可能与氟比洛芬酯抗炎止痛双重效果有关，单一止痛对降低POCD发生效果可能并不明显[18]。同是镇痛药，单一使用阿片类镇痛药则可能增加老年患者POCD发生率。术后单独应用阿片类镇痛药镇痛是老年患者POCD诱发因素之一，其机制可能与局部κ-阿片样物质强啡肽的浓度增高有关。在预防POCD方面，术后镇痛则并非只考虑止痛效果，抗炎效果等诸多因素均应被考虑在内。

5 展望

POCD的病因复杂且尚未完全明确，可能与患者年龄、受教育程度、自身基础疾病、手术麻醉的影响、机体炎症反应等因素相关。有研究者试图从影像学着手发现POCD等多种意识状态、精神疾病的影像学表现，部分研究已卓有成效。有些学者则在分子层面探索，从微观的角度深度剖析POCD的发病机制。但目前为止，仍没有确切诊断或预测意义的生物标记物或检查方法。值得注意的是，部分学者提出POCD可能是一种炎症性疾病。POCD的发生伴随炎症因子的变化，而采用各种各样的抗炎方法及药物在不同程度上影响POCD的发生、发展及预后。中枢炎症反应作为POCD的重要影响因素，理应被重视，这一观点为进一步研究POCD的药物预防及治疗提供了有力的支持，也更具有指导临床用药的实用性。在适当时机针对合适靶点选用非甾体抗炎药，有利于抑制及缓解机体炎症反应，降低应激反应，减少神经系统炎症反应，从而降低POCD的发生率。除COX抑制剂外，有多种药物可降低POCD的发生率。麻醉科常用的药物中，右美托咪定已被大量基础临床验证具有降低谵妄发生率、改善认知功能的作用。乌司他丁、维生素D、益生菌等药物仍需进一步研究以证实对POCD的作用。如何选择适当的药物、如何选择恰当的用药时机等一系列问题仍需进一步研究。除药物应用外，麻醉区域阻滞技术、硬膜外阻滞技术或分别联合全麻技术、多模式术后镇痛技术的应用也被认为可能影响POCD。麻醉医生应当为每位患者精心设计个体化的麻醉方案，需特别注意特殊人群的麻醉方案制订。另外，POCD的发生与手术、麻醉密切相关，因此，围术期的管理、充分的术前准备、精准麻醉、麻醉深度的控制、术中脑氧监测、精细的手术操作等问题均需格外重视。