奥卡西平和丙戊酸钠与碳酸锂治疗女性双相情感障碍躁狂发作患者的疗效及对内分泌功能的影响

杜育如，黄燕，郑秒玲，陈泽元，张理强，黄志敏

（湛江市第三人民医院精神二科，广东 湛江 524000）

在双相情感障碍（bipolar affective disorder，BAD）中，兴奋激越和抑郁抑制交替进行，在一段时间里，患者会处于兴奋状态，甚至激越，在另外一段时间里，患者又表现为沉默抑郁，无任何动力[1]。情感状态在消极（抑郁）和积极（躁狂）两极间周期性波动。双相情感障碍的发病率高达2%，双相情感障碍患者自杀风险是普通人的100倍[2]。其与下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）轴活动异常有关，其病理生理作用尚不明确。HPA轴是参与应激反应的主要生物系统之一，其主要副产物皮质醇在对环境刺激的反应中对认知和情感过程产生基本的内稳态和适应稳态效应，最终在机体中塑造中枢神经系统（central nervous system，CNS）结构。最近的一项Meta分析发现双相情感障碍与皮质醇水平的显著增加有关[3]；此外，有研究表明，HPA轴失调可能是双相情感障碍发病机制和病理生理的关键因素：HPA轴功能与双相情感障碍症状的严重程度有关[4]；靶向HPA轴的药物可改善双相情感障碍症状[5]。基于此，本研究旨在探究奥卡西平和丙戊酸钠与碳酸锂治疗女性双相情感障碍躁狂发作患者的疗效及对内分泌功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2020年3—9月于本院就诊的150例女性双相情感障碍躁狂发作患者作为研究对象，按照随机数字法分为奥卡西平组、丙戊酸钠组、碳酸锂组，每组50例。奥卡西平组年龄27～68岁，平均（52.35±10.25）岁；身高151～170 cm，平均（160.58±8.25）cm；体质量42～80 kg，平均（56.38±10.24）kg。丙戊酸钠组年龄29～68岁，平均（54.29±12.38）岁；身高151～168 cm，平均（158.76±10.28）cm；体质量43～59 kg，平均（56.38±10.24）kg。碳酸锂组年龄17～70岁，平均（54.48±12.35）岁；身高148～170 cm，平均（161.28±10.09）cm；体质量42～81 kg，平均（54.49±12.28）kg。3组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：符合国际疾病分类（international classification of diseases，ICD）-10中双相情感障碍躁狂发作的诊断标准；年龄18～60岁；贝克拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsdn mania rating scale，BRMS）总分≥22分；患者及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：严重躯体疾病者；精神活性物质滥用者；妊娠期或哺乳期女性；对本研究药物过敏者。

1.3 方法奥卡西平组给予奥卡西平（湖北葛店人福药业有限责任公司，国药准字H20040191）治疗，起始量为每天0.3 g，最高剂量为每天2.1 g。丙戊酸钠组予丙戊酸钠缓释片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991395）治疗，起始剂量为每天0.5 g，最高剂量为每天2 g。碳酸锂组给予碳酸锂（湖南千金湘江药业股份有限公司，国药准字H43020372）治疗，起始剂量为每天0.5 g，最高剂量为每天1.75 g。

1.4 观察指标①采用BRMS评估3组治疗前及治疗1、3、6、12个月的临床疗效。共13项，每项分值0～4分。0～5分为无明显躁狂症状；6～10分为肯定躁狂症状；＞22分为严重躁狂症状。②采用副反应（treatment emergent symptom scale，TESS）量表评估3组不良反应发生情况，包含中毒性意识模糊、感情抑郁、兴奋或激越、嗜睡、血象异常、静坐不能等34个不良反应，每个不良反应分5级，即0级为无；1级为可以或极轻；2级为轻度；3级为中度；4级为重度。2～4级表明患者存在不良反应。③分别于治疗1、3、6、12个月采用电化学发光免疫测定法检测3组游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、促 甲 状 腺 素（thyrotropin，TSH）、睾酮（testosterone，T）、雌二醇（estradiol，E2）、催乳素（prolactin，PRL）水平。

1.5 统计学方法采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，比较采用t检验，多组比较采用F检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组BRMS评分比较治疗1个月，3组BRMS量表评分比较差异无统计学意义；治疗3、6、12个月，3组BRMS量表评分比较差异有统计学意义（P＜0.05），奥卡西平组BRMS量表评分明显低于丙戊酸钠组与碳酸锂组（P＜0.05），丙戊酸钠组与碳酸锂组BRMS量表评分比较差异无统计学意义。见表1。

表1 3组BRMS评分比较（±s）Table 1 Comparison of BRMS scores among the three groups(±s)

表1 3组BRMS评分比较（±s）Table 1 Comparison of BRMS scores among the three groups(±s)

注：与奥卡西平组比较，aP＜0.05

组别奥卡西平组丙戊酸钠组碳酸锂组F值P值例数50 50 50 1个月25.38±5.52 27.38±6.61a 26.68±5.58a 0.568 0.875 3个月18.76±4.88 22.76±5.38a 23.36±4.47a 4.089 0.039 6个月13.96±4.38 18.83±5.17a 17.86±8.96a 5.785 0.027 12个月11.96±4.38 15.83±5.17a 14.86±8.96a 6.744 0.014

2.2 3 组不良反应发生率比较治疗1、3、6、12个月，3组不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表2。

表2 3组不良反应发生率比较[n（%）]Table 2 Comparison of the incidence of adverse reactions among the three groups[n(%)]

2.3 3 组甲状腺功能比较治疗1、3、6、12个月，奥卡西平组与丙戊酸钠组FT3、FT4、TSH水平，组内比较差异无统计学意义；治疗3、6、12个月，碳酸锂组FT3及FT4水平均低于治疗1个月，TSH水平高于治疗1个月，（P＜0.05）；治疗6、12个月，碳酸锂组FT3及FT4水平均低于治疗3个月，TSH水平高于治疗3个月（P＜0.05）；治疗12个月，碳酸锂组FT3及FT4水平均低于治疗6个月，TSH水平高于治疗6个月（P＜0.05）。见表3。

表3 3组甲状腺功能比较（±s）Table 3 Comparison of thyroid function among the three groups(±s)

表3 3组甲状腺功能比较（±s）Table 3 Comparison of thyroid function among the three groups(±s)

注：FT3，游离甲状腺素；FT4，血清游离甲状腺素；TSH，促甲状腺素。与本组治疗1个月比较，aP＜0.05；与本组治疗3个月比较，bP＜0.05；与本组治疗6个月比较，cP＜0.05

组别奥卡西平组丙戊酸钠组碳酸锂组时间治疗1个月治疗3个月治疗6个月治疗12个月治疗1个月治疗3个月治疗6个月治疗12个月治疗1个月治疗3个月治疗6个月治疗12个月例数50 50 50 FT3（mg/L）4.67±0.70 4.65±0.69 4.53±0.72 4.49±0.87 4.68±0.72 4.74±0.56 4.54±0.52 4.69±0.81 4.70±0.66 3.82±0.57a 2.41±1.02ab 2.27±0.73abc FT4（μmol/L）16.86±0.49 15.83±0.31 16.97±0.46 16.47±0.41 16.12±0.20 16.26±0.42 16.18±0.31 16.80±0.29 15.30±0.57 13.82±0.21a 10.98±0.33ab 10.21±0.49abc TSH（μmol/L）2.74±0.16 2.95±0.45 2.91±0.59 2.26±0.64 2.78±0.43 2.80±0.62 2.66±0.36 2.68±0.66 2.05±0.52 2.74±0.43a 2.88±0.53ab 2.99±0.11abc

2.4 3 组性激素比较治疗1、3、6、12个月，3组PRL与E2水平，组内比较差异无统计学意义；奥卡西平组、碳酸锂组的T水平，组内比较差异无统计学意义。治疗3、6、12个月，丙戊酸钠组T水平明显高于治疗1个月（P＜0.05）；治疗6、12个月，丙戊酸钠组T水平明显高于治疗3个月（P＜0.05）；治疗12个月，丙戊酸钠组T水平明显高于治疗6个月（P＜0.05）。见表4。

表4 3组性激素比较（±s）Table 4 Comparison of sex hormones among the three groups(±s)

表4 3组性激素比较（±s）Table 4 Comparison of sex hormones among the three groups(±s)

注：T，睾酮；E2，雌二醇；PRL，催乳素。与本组治疗1个月比较，aP＜0.05；与本组治疗3个月比较，bP＜0.05；与本组治疗6个月比较，cP＜0.05。

组别奥卡西平组丙戊酸钠组碳酸锂组时间治疗1个月治疗3个月治疗6个月治疗12个月治疗1个月治疗3个月治疗6个月治疗12个月治疗1个月治疗3个月治疗6个月治疗12个月例数50 50 50 T（μmol/L）1.89±0.29 1.79±0.18 1.64±0.21 1.65±0.12 1.61±0.22 3.91±0.27a 5.87±0.61ab 7.91±0.15abc 1.56±0.18 1.52±0.17 1.44±0.37 1.47±0.10 E2（mg/L）40.76±8.81 38.79±8.78 39.64±8.84 38.50±9.04 41.07±9.11 40.71±8.78 39.87±8.86 39.91±8.68 40.82±8.97 40.90±8.88 39.71±8.72 39.10±9.01 PRL（μmol/L）23.59±5.81 24.76±5.89 24.81±5.96 24.30±5.73 22.92±5.95 24.36±5.82 24.91±5.99 24.55±6.02 23.44±5.93 24.03±5.83 24.43±5.67 25.20±5.82

3 讨论

双相情感障碍是一类既有躁狂发作或轻躁狂发作又有抑郁发作的精神障碍。患者会出现至少一次轻躁狂、躁狂或混合发作。双相情感障碍终身患病率约为2.4%，且女性患病率明显高于男性。双相情感障碍复发率较高并显著高于单相抑郁障碍，严重影响患者日常生活和社会功能。双相情感障碍是精神科临床的治疗难点和重点，其临床表现多样，治疗难度大，需根据患者病情提供个体化的治疗方案，加上该病具有反复发作的特点，药物治疗不系统，病情易波动，反复发作。5%的患者会出现自杀现象，心血管疾病导致的病死率也随之升高，因此，双相情感障碍患者的预期生存期减少10年或以上[5-7]。双相情感障碍于12～30岁的育龄女性中达到顶峰，这也增加了怀孕期间和分娩后出现严重症状的风险。有研究表明，分娩的女性因双相情感障碍住院率是其他女性的23倍[8]。分娩导致的双相情感障碍可能是由于激素变化、睡眠模式改变、睡眠剥夺或分娩后的其他变化。分娩后激素的变化可能导致双相情感障碍，而这些情绪症状可能由于月经周期而恶化。此外，更年期的激素和其他变化导致45～55岁女性更易抑郁发作[9-10]。易受激素变化影响的女性通常会产生更严重的症状、频繁的复发和对治疗的不良反应。

双相情感障碍呈反复发作特点，而患者由于自知力恢复差、药物不良反应等，反复停药，导致复发、复燃，导致疾病逐渐趋于慢性化，导致高致残率、高病死率，对双相心境障碍的治疗合理的临床选择药物具有重要意义[11-13]。奥卡西平片是一种新型抗癫痫药，无肝酶诱导作用，生物利用度高（96%），蛋白结合率低（40%），其临床疗效显著，不良反应少。奥卡西平片除在抗癫痫治疗中广泛应用外，还运用于双相心境障碍的治疗，然而服用奥卡西平通常伴随血管神经性水肿，多器官过敏（可表现为皮疹、发热、淋巴结病、奥卡西平肝功能检查异常、嗜酸性细胞增多症和关节痛）等不良反应[14]。丙戊酸钠缓释片为临床抗癫痫一线用药，作用于氨基丁酸转移酶，导致其代谢减少而提高脑内γ-氨基丁酸的含量，服药者出现消化不良及腹泻的现象，还可导致肠道及胃部痉挛。女性服用该药物易引发月经改变，甚至导致女性月经不调，服药者可能出现恶心、呕吐症状[15]。此外，碳酸锂已成为临床广为认可的心境稳定剂，对抑郁和躁狂症具有较好的预防及治疗作用。使用碳酸锂治疗的不良反应包括神经系统损害及消化道反应，患者易嗜睡，严重时甚至威胁其生命安全，而使用碳酸锂治疗双相心境障碍时，有效用量与可致中毒量非常相近，因此，该药物使用的安全性有限，需实时监测血锂浓度[16]。

本研究结果显示，治疗3、6、12个月，3组BRMS量表评分比较差异有统计学意义（P＜0.05），奥卡西平组BRMS量表评分明显低于丙戊酸钠组与碳酸锂组（P＜0.05）；治疗1、3、6、12个月，奥卡西平组与丙戊酸钠组FT3、FT4、TSH水平，组内比较差异无统计学意义；治疗3、6、12个月，碳酸锂组FT3及FT4水平均低于治疗1个月，TSH水平高于治疗1个月，（P＜0.05）；治疗6、12个月，碳酸锂组FT3及FT4水平均低于治疗3个月，TSH水平高于治疗3个月（P＜0.05）；治疗12个月，碳酸锂组FT3及FT4水平均低于治疗6个月，TSH水平高于治疗6个月（P＜0.05）。治疗1、3、6、12个月，3组PRL与E2水平，组内比较差异无统计学意义；奥卡西平组、碳酸锂组的T水平，组内比较差异无统计学意义。治疗3、6、12个月，丙戊酸钠组T水平明显高于治疗1个月（P＜0.05）；治疗6、12个月，丙戊酸钠组T水平明显高于治疗3个月（P＜0.05）；治疗12个月，丙戊酸钠组T水平明显高于治疗6个月（P＜0.05）。表明奥卡西平长期用药不影响甲状腺激素水平与性激素水平，而碳酸锂会导致甲状腺激素水平降低，可诱发甲状腺功能减退，长期使用疗效不佳，丙戊酸钠易损伤肝功能，减缓雄激素代谢，导致高雄激素血症，诱发多囊卵巢综合征，但因本研究样本量有限，本研究结果可能存在偏移，重复性的验证结果的准确性。

综上所述，奥卡西平、丙戊酸钠与碳酸锂药物的不良反应相当，奥卡西平治疗双相情感障碍临床疗效显著，更适合女性双相情感障碍躁狂发作患者。