体外膜氧合患者脑死亡判定方法的研究进展

姚 敏，邵康梅，翟科蓉，李勇男，葛朝明

体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）作为一种体外生命支持技术，已越来越多地应用于各种原因引起的心肺功能衰竭，特别是心脏骤停。 根据体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization， ELSO）数据显示，在过去30 年来，至少有10 万例患者需要进行ECMO 治疗，尤其是新型冠状病毒大流行期间，已有报道5 211名新冠患者行ECMO 支持治疗［1-2］。 ECMO 的使用挽救了许多濒临死亡患者的生命，然而，作为一项复杂的新兴技术，其治疗的并发症较多，如急性肾功能衰竭、肺部感染和出血等［3］，其中，脑死亡（brain death，BD）等神经功能障碍是最严重的并发症。

临床上脑死亡定义为包括脑干在内的整个大脑所有功能的不可逆停止，表现为无脑干反射、自主呼吸停止和不可逆昏迷［4］。 报道显示，21%～28%的ECMO 治疗患者出现神经系统并发症［4-5］，7% ～21%的患者发生脑死亡［6-7］，我国ECMO 资源仍稀缺，有必要优化合理应用。 此时，临床医师需要及时有效地评估该患者人群中的脑死亡，从而处理脑死亡判定后医疗相关问题。 由于ECMO 可以提供呼吸与循环支持的功能，顺利完成自主呼吸激发试验（apnea test，AT）和正确判断脑血流情况成为新的挑战。 临床医师在评估ECMO 治疗患者是否发生BD时，与常规患者的BD 判定存在一定程度的差异性。

AT 是脑死亡判定的关键部分［8］。 AT 是通过诱导高碳酸血症刺激呼吸中枢来判断自主呼吸功能的。 对于未接受ECMO 治疗的患者，可通过断开呼吸机和补充氧气来实现，而对接受ECMO 治疗的患者，由于ECMO 氧合器中持续清除二氧化碳（carbon dioxide，CO2），故诱发高碳酸血症具有一定的风险［9］，因此对于接受ECMO 治疗的患者运用AT 具有一定的特殊性。

1 BD 与AT

判定BD 的先决条件是需要有足够的专业知识和临床经验，需按照临床判定、确认实验和AT 进行综合判断［10］。 AT 是BD 诊断过程中最重要的检查之一，由于AT 可能会导致颅内压升高，故AT 通常是在前两项检查实施后最后进行的［11］。 呼吸中枢位于延髓腹外侧，AT 的目的是使动脉二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）增加和中枢神经系统pH 值降低至最大程度以刺激延髓呼吸中枢来评估脑干的功能。 若呼吸中枢化学感受器的功能发生不可逆转的丧失，即使有高碳酸血症和酸中毒的刺激患者也不会进行任何的自主呼吸。 化学感受器受到最大刺激时所对应的CO2水平尚无统一标准，但高于60 mmHg（高于基线20 mmHg）的PaCO2值通常被认为是评估BD 的合适指标［12］。2020 年发布的《脑死亡／符合神经病学标准的死亡判定》［13］推荐了AT 的操作方法，详见图1。

图1 判定脑死亡时自主呼吸激发试验操作流程图

据文献报道，AT 的实施率为85.3%，完成率仅为49.3%［10］，专家建议在AT 实施前要做好充分的准备，如确认体温、血压、血氧、血二氧化碳值正常，排除呼吸机的误触发；要对患者的呼吸支持条件和肺功能状态进行评估，以确定是否耐受AT；对AT可能失败或高风险患者建议暂缓AT，待具备条件后再启动；建议动脉置管；实施AT 人员应具有丰富的复苏经验，以便应对AT 中各种失代偿风险，考虑AT 失败后对策［14-15］。 AT 需要不断的改进和完善，进而提高BD 诊断的准确率。

2 ECMO 中AT 的应用

AT 在ECMO 患者BD 判定中除遵循原有AT 原则外，其操作流程更为特殊和复杂，一方面，ECMO高效持续地体外清除CO2难以诱发高碳酸血症［9］。另一方面，体外氧合器的添加可能会导致动脉气体含量的区域性变化，这可能使外周动脉血采样无法真实反映患者的血气情况［12，16］。 最近我国专家提出ECMO-AT 操作流程［14］，对于其实施成功率等尚不明确，目前缺乏ECMO 中BD 评估的共识及指南。

ECMO 中AT 操作需要特别注意防止血流动力学的不稳定、最大程度地增加氧合和减少过量的CO2的清除。 目前，根据高碳酸血症的实现方式将AT 的方法分为以下三大类。

2.1 减少ECMO 气流量与补充氧气 如果ECMO血流量保持不变，则CO2浓度与气流量呈反比，因此减少体外循环气流量是引起高碳酸血症最常用的方法［17］。 Shah 等［18］发现气流量降至0 L／min 时，PaCO2可以3～5 mmHg／min 的速度增加，但需通过气管插管补充氧气维持血氧饱和度的稳定。 Olander 等［9］建议可通过最大程度地减少ECMO 气流量达到高碳酸血症，但未明确具体气流量。 目前大多数研究建议AT 开始时可将气流量降低到0.5 ～1 L／min 以减少CO2的清除［12，19-20］，但尽量不要将气流量降至0.5 L／min 以下，因为这可能使患者容易出现低氧血症，从而易导致AT 检查的失败［21］。

有研究者认为并非所有接受ECMO 治疗的患者都需要在行AT 期间补充氧气，因为ECMO 可提供75%～80%心输出量以确保足够的气体交换［22］。有研究建议行AT 期间，将气流量设置为0.5 L／min，断开呼吸机，并通过氧导管以6 L／min 持续供氧10 min［23］。 也有研究建议行AT 时同样断开呼吸机，通过放置类似阀门系统的T 型管的套管以4～6 L／min提供氧气［17］。 Giani 等［19］对169 名（其中25 名接受ECMO 治疗）患者在AT 试验开始前5 min 使用100%吸入氧浓度（inspiratory oxygen concentration，FiO2）进行短暂的预充氧。 在AT 操作期间，患者断开呼吸机，将气管插管连接到带有可调节的呼吸末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）阀的复苏袋，并提供与机械通气期间相同的PEEP 水平，接受ECMO 治疗的患者未发生血流动力学改变。Solek-Pastuszka 等对接受ECMO 治疗的患者，通过呼吸机使用持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）方法进行AT［24］。 综上所述，大多数研究建议应提供氧疗，以维持潜在供体的稳定性。 因此建议在呼吸机连接情况下用100% FiO2进行预氧合，并将气流量降低到0.5 ～1 L／min；或者连接呼吸机CPAP；或者断开呼吸机连接并通过气管插管、T 型管或带有PEEP 阀的复苏袋以补充氧气。

2.2 增加呼吸机CO2浓度 在对ECMO 治疗患者进行AT 时，可通过呼吸机回路补充CO2。 一项研究在进行AT 前通过呼吸机100%FiO2充氧10 min，关闭ECMO，接着向患者提供5%CO2和95%O2的混合物，持续5 min，使PaCO2水平上升至40 mmHg 以上，随后断开呼吸机，使用气管插管以6 L／min 的速度补充O2。 观察患者自主呼吸10 min，使PaCO2＞60 mmHg［21］。 Madden 等［7］对5 例接受ECMO 治疗的患者，在AT 开始前用100%FiO2进行预充氧，随后通过呼吸机输送以3%CO2和97%O2的混合物刺激呼吸，FiO2为21%，设置呼吸机呼吸频率为2 次／min 进行AT。 所有患者均达到PaCO2目标值，准确率100%，均完成了AT。 这种方法对接受静脉-静脉（veno-venous，V-V）治疗的患者来讲可缩短AT操作时间，但对接受静脉-动脉（veno-arterial，V-A）的患者而言，此方法并不能有效增加PaCO2，可通过减少ECMO 循环中的血流量以实现肺灌注，从而允许CO2进入循环，但这可造成潜在的血流动力学不稳定，需密切关注患者血压等。 目前仅有两篇文献报道了通过增加呼吸机CO2浓度诱导高碳酸血症，但两项研究中O2和CO2的混合比例不同，且样本量较少，虽均完成了AT，但仍需进一步验证其可操作性和安全性。

2.3 增加ECMO 氧合器CO2浓度 关于通过ECMO氧合器补充CO2的研究中，Veiga 等［23］描述对接受V-A ECMO 治疗的患者，将呼吸机呼吸频率设置为4 次／min，100% FiO2补充O2，CO2以0.5 L／min 的速度加入到ECMO 回路中直至PaCO2达到60 mmHg。另外，一个病例报道［21］描述了对接受V-A ECMO治疗的患者进行AT 时，在ECMO 回路中以160 ml／min 速度增加8%体积的CO2，PaCO2稳定上升，5 min 后患者的动脉血气示PaCO2为63 mmHg，最终结果证实AT 成功。 这种技术不需要改变任何呼吸机设置，虽然AT 操作期间断开了患者的机械呼吸机会导致CO2的快速变化，但不需要降低ECMO 气流量，血气分析准确了解CO2目标水平，最大程度节省医疗时间。 同时，一旦确定了脑死亡，可为后续医疗准备。 同样关于增加ECMO 氧合器CO2浓度诱导高碳酸血症的相关研究较少，其可行性仍需进一步验证。

诱导高碳酸血症的主要挑战在于在整个试验过程中保持患者血液动力学稳定且氧合正常。 对接受ECMO 治疗的患者诱导高碳酸血症方法包括降低ECMO 气流量及补充氧气、通过呼吸机提供CO2以及向ECMO 氧合器中添加CO2。 目前，通过减少ECMO 气流量及补充氧气是常用的诱导高碳酸血症的方法，相关研究较多，且操作较成熟。 而通过增加呼吸机CO2浓度和增加ECMO 氧合器CO2浓度这两种方法仍需大规模临床试验进一步证实其有效性及优越性。

3 ECMO 中判定BD 的其他措施

成人和儿童接受ECMO 治疗患者遵循原有BD判定标准［14］。 除AT 操作外，使用辅助测试来确定ECMO 患者的BD 是必要的。 用于诊断BD 的辅助测试分为两大类：脑血流量测试和生物电活动测试。

3.1脑血流量测试 脑血流量测定有多种检查方法，包括数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）和CT 血管造影（CT angiography，CTA）等。 DSA、MRA 和CTA 显示颅内颈动脉和椎动脉血流缺失可协助BD 诊断［25］。 其中DSA 被认为是金标准，是显示脑循环不足最可靠的诊断方法。然而DSA 是一个耗时且昂贵的检查，不能在床旁操作，且造影剂的使用可引起患者过敏反应和肾损害［25］。 鉴于此，对接受ECMO 治疗患者的BD 诊断是否行DSA 检查仍需临床综合评估。 MRA 由于硬件与ECMO 不兼容，故不允许对接受ECMO 治疗的可疑BD 患者行MRA 检查，这与普通患者BD 诊断方面具有很大不同。 目前对接受ECMO 的患者中采用CTA 检查来评估BD 是有争议的。 接受V-V ECMO 治疗患者的心脏循环功能相对正常，因此CTA 图像与正常人相当［26］。 而接受V-A ECMO 治疗的患者，尤其是保留左心室功能和射血分数的患者，由于含有造影剂的逆行血流造成头部血管的不对称混浊，从而影响结果判断［26］。 另外CTA 评估颅内血管充盈方面仍存在困难，其不能准确地评估脑干功能。 目前对接受ECMO 的患者中采用上述检查来评估BD 的相关报道较少，因此许多国家并不建议将CTA 作为诊断BD 的辅助手段［25］。 而CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTP）与CTA 相比，其优点是CTP 能够显示孤立性脑干死亡，然而在BD 的诊断中，CTP 还未被证明是一种可取代CTA的辅助测试，但有报道表示CTA 联合CTP 可提高诊断BD 的敏感性［27］。 放射性核素扫描是一种使用放射性同位素（非肾毒性物质）评估脑灌注的无创方法，既往研究表明放射性核素具有较高的敏感性（78%～100%）和特异性（100%），在BD 患者中，大脑缺乏对放射性示踪剂的摄取，呈现空颅骨征，这种方法的局限性是：可用性有限、耗时以及受较差的放射性核素扫描的空间分辨率限制，其不作为显示孤立性脑干死亡的首选。 经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）是一种测量颅内大动脉近端局部血流速度和方向的技术，TCD 有助于床旁快速评估脑血流，其由于无创性和低风险，可评估前后循环，尤其适用于血流动力学不稳定和危重的患者［28］。 2004年美国神经病学指南表示TCD 诊断脑循环停止的敏感性和特异性分别为91% ～100% 和97% ～100%［29］，从此TCD 广泛应用于BD 确认中。 当脑循环停止时，多普勒超声信号表现为典型的双相振荡血流和舒张期血流逆转的收缩期峰值，如果不可逆，可诊断BD［28］。 值得注意的是，TCD 仍有一定的局限性，其需要有经验的医师操作。 另外，有限的骨窗用于TCD 的评估（双颞、枕下和经眶），10%的患者无合适的骨窗［29-30］。 专家建议在非搏动性血流期间，TCD 对脑血流判断的准确性受到质疑，确认试验可选择脑电图（Electroencephalogram，EEG）或短潜伏期体感诱发电位（short latency somatosensory evoked potential，SLSEP）。

3.2脑生物电活动测试 临床多用EEG 和诱发电位来证明有无生物电活动。 对接受ECMO 治疗的患者，判断BD 的脑生物电活动测试方法与未接受ECMO 治疗患者的方法相同。 诱发电位包括脑干诱发电位和SLSEP，其中SLSEP 为临床常见的检查方法。 在EEG（定义为2 μV 以上无非人工电活动）上显示30 min 无脑电活动的EEG 和显示无躯体感觉和脑干反应的诱发电位支持BD 诊断。 虽然EEG和SLSEP 对体温过低、药物或低血压很敏感，但这两项技术在BD 的诊断中仍广泛应用。 有研究报道，EEG 判断脑死亡患者的敏感性和特异性可高达90%，但其具有一定的局限性，只有病变对躯体感觉通路产生影响时，才会变现异常［31］。 据报道TCD联合SLSEP 诊断BD 的准确率较单一应用TCD 或SLSEP 高，可显著提高BD 的诊断［32］。 所以，对于接受ECMO 治疗患者BD 诊断方面，结合脑血流量测试和脑生物电活动测试可显著提高诊断的准确率。

4 展望与结论

BD 判定过程复杂，既需要熟练的专业知识和技能，又需要可靠严谨的分析与证据，以防误判。 ECMO 中BD 的判定充满了挑战。 当下，在该人群中进行AT 的最佳方法缺乏共识，在未来研究中，应当规范AT 的操作方式，并支持使用脑血流量测试和／或脑生物电活动测试共同评估接受ECMO 支持的患者的BD 情况。