肌钙蛋白T 水平在重症急性胰腺炎合并心肌损伤行持续床旁血滤治疗中的意义

赵庆华，任为正，王雪飞，赵永生，孔令雪，刘志伟，何 蕾

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一种致命的急腹症，通常并发多器官功能障碍［1］。 其中部分患者发生SAP 相关的心脏损伤，导致患者心脏失代偿甚至死亡，可能与SAP 致病因子或继发脓毒症损伤心肌相关［2-3］。 因临床上缺少脓毒症或SAP 导致的心肌损伤特异性的标志物，往往使用常规的心肌酶谱的变化评估［2］。 脓毒症相关的心肌损害的研究提示，肌钙蛋白T（troponin，TnT）升高超过正常值上限的30%（＞0.03 μg／L），即表现出预后的相关性，考虑存在心肌损害［4］。 心肌酶水平的升高与SAP 的严重程度和预后相关［2，5-6］，而以往研究中较少强调SAP 引起的心脏损伤和心肌保护的干预措施。 笔者在临床工作中发现合并TnT 升高的患者往往预后较差［6-7］，如接受连续性肾替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）治疗，部分患者可表现出损伤标志物的改善。 本研究回顾接受CRRT 的SAP 患者治疗，特别是心肌损伤相关标志物的变化，以期为今后的临床诊治提供有益的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾2015 年1 月1 日至2019 年12 月31 日本院SAP 专病中心收治的接受CRRT 的SAP 患者。 SAP 诊断标准参考2014 年中华医学会外科学分会胰腺外科学组诊治指南及修订后的亚特兰大分类［8］，即：伴有持续（＞48 h）的器官功能衰竭的急性胰腺炎，器官功能衰竭使用改进的Marshall评分进行评估。 器官衰竭定义为：循环功能不全，补液后收缩压＜90 mmHg；肺功能不全，氧合指数（PaO2／FiO2）＜301 mmHg；肾功能不全，补液后肌酐水平＞1.8 mg／dL（160 μmol／L）。 有以下情况之一的患者排除：①复发性胰腺炎；②慢性胰腺炎急性发作；③存在明确的器质性心脏病患者和其他患有严重的并存疾病（冠状动脉疾病，任何病因的充血性心力衰竭，慢性肾脏疾病，肝硬化等）。 患者根据是否存在TnT＞0.03 μg／L 分为胰腺炎相关心肌损伤（SAP-associated cardiac injury，SACI）组和非SACI（Non-SACI，NSACI）组［4］。

1.2 治疗方法 患者接受连续性血液净化，血液净化机为Plasauto Ε 型血液净化装置（日本旭化成公司生产），经股静脉置管建立血管通路，选择连续静脉-静脉血液透析滤过治疗模式，CRRT 指征和治疗参数参考现有指南并针对患者做出个体化调整［9］。

1.3 数据收集 回顾性收集入组患者以下数据资料：年龄，性别，身体质量指数（body mass index， BMI），治疗结局，CRRT 治疗前患者心率，体温，呼吸次数，TnT，肌酸激酶，肌酸激酶同工酶，肌红蛋白，脑利钠肽前体，C 反应蛋白，白细胞，中性粒百分比，以及治疗一周内TnT，脑利钠肽前体下降幅度，下降幅度＞30%定义为显著下降。

1.4 研究方法及统计方法 首先对比两组患者患者一般资料，生命体征及化验检查，随后进行接受CRRT 的SAP 患者死亡风险分析，最后进行接受CRRT 的SACI 亚组患者死亡风险分析。 采用SPSS 17.0 软件进行数据的统计分析。 正态分布资料使用均数±标准差（±s）表示，非正态分布使用中位数（四分位数间距）［Q（Q1，Q3）］表示，两组间比较采用独立样本t检验或Wilcoxon 符号秩检验对比。 分类变量表示为数量和百分比，使用χ2检验或Fisher精确检验对比。 相关因素与接受CRRT 的SAP 患者在院死亡之间的关系通过单变量和多变量逻辑回归进行评价。 结果表示为比值比（odds ratios，OR），95% CI（confidence intervals， CI）和P值。P＜0.05 则认为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般资料 纳入研究的患者共计79 例，其中男性56 例（79.9%），女性23 例（20.1%）。 36例（45.6%）死亡。 SACI 组患者共55 例（69.6%），死亡31 例（55.8%），与对照组相比，SACI 组患者死亡率显著升高（55.8% vs. 20.8%P＜0.01）（表1）。

表1 接受连续性肾替代治疗的重症急性胰腺炎患者基本情况

2.2 接受CRRT 患者生命体征及化验检查 接受CRRT 的SAP 患者生命体征及化验检查结果见表2，与NSACI 组相比，SACI 组患者入院时脑利钠肽前体（P＜0.001）较高。 29 例患者经过一周的治疗出现了显著的TnT 降低（P＝0.002）。 其余指标无统计学差异。

表2 接受连续性肾替代治疗的重症急性胰腺炎患者生命体征及化验检查结果

2.3 死亡风险分析 接受CRRT 的SAP 患者单变量回归分析中，年龄＞60 岁（P＝0.007）、机械通气（P＝0.004）、TnT＞0.03 μg／L （P＝0.005）、TnT 显著下降（P＝0.049）与患者生存相关。 在多变量回归分析中，机械通气（P＝0.006）、TnT＞0.03 μg／L（P＜0.001）、TnT 显著下降（P＝0.048）为接受CRRT 的SAP 患者生存的独立风险因素。 见表3。

表3 接受连续性肾替代治疗的重症急性胰腺炎患者死亡风险分析

2.4 亚组死亡风险分析 接受CRRT 的SACI 组患者单变量回归分析中，年龄＞60 岁（P＝0.024）、机械通气（P＝0.001）、TnT 显著下降（P＝0.001）与患者生存相关。 在多变量回归分析中，机械通气（P＝0.008）、TnT 显著下降（P＝0.001）为接受CRRT 的SACI 患者生存的独立风险因素。 见表4。

表4 接受连续性肾替代治疗的胰腺炎相关心肌损伤组患者死亡风险分析

3 讨 论

SAP 发病机制并未完全明确，目前普遍接受的理论是由于损伤因素或继发重症感染／脓毒症诱发全身炎症反应综合征，导致多器官功能衰竭综合征的发展和死亡［3，10］。 引起损伤的毒素可分为病原菌相关的分子、损伤或坏死细胞释放的内源性分子、炎性细胞因子、趋化因子和补体片段等［3，11］。 这些炎症细胞因子与急性胰腺炎的严重程度是否发生器官衰竭密切相关［3］。 上述因素均可能对心肌细胞造成损伤，严重影响患者预后［7］，可表现血流动力学异常、心肌酶升高、脂质过氧化物生成增加等［2］。 近年来，CRRT 在危重患者的治疗中受到广泛关注［12］。CRRT 治疗可有效清除细胞因子，［13］降低多种炎性介质的水平，因此可能对治疗SAP 患者有效。 2004年第九届CRRT 会议上把CRRT 的治疗扩展为多器官支持疗法，如今已广泛应用于全身炎症反应综合征、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征、严重心功能衰竭、肝功能衰竭等疾病的治疗［14］。 作为保护和改善全身器官功能状态的一种特殊治疗，CRRT 在SAP 的治疗中也显现出重要价值。 然而，对于包括脓毒症、SAP 等多种危重症在内的患者中，如患者没有明确的肾功能衰竭，是否应该应用CRRT，应该以何指标为上机指证和治疗目标，目前仍缺乏共识和指南。

SAP 引起的全身炎症反应或合并严重感染、脓毒症是造成心肌的损伤的重要原因之一。 本研究中可见既往无心脏基础疾病的患者合并有TnT 水平的升高。 常用的TnT 临床参考值，即＞0.10 μg／L，是用于提示心肌梗死的诊断指标。 但既往文献提示，如用于提示脓毒症或而SAP 相关的心肌损伤，TnT 仍是可靠而敏感标志物，TnT 轻度升高即提示存在损伤，而＞0.03 μg／L 即与预后不良相关［2，4］。 本研究发现，在接受CRRT 治疗的SAP 患者中69.6%合并有TnT＞0.03 μg／L （表1）。 SACI 组患者TnT 升高的同时伴有脑利钠肽前体显著升高，呼吸频率较快（表2）。 同时，TnT 升高是为SAP 患者独立的生存预后影响因素，TnT＞0.03 μg／L 提示预后不良（表3）。如治疗可以预防TnT 升高，或有效降低TnT 水平，则有可能在一定程度上避免不良预后。

SAP 患者经常出现容量超载、电解质和酸碱紊乱以及炎性细胞因子的增加。 上述因素均有可能造成或加重心肌和多种器官功能损伤。 延迟选择的血滤可能会对器官造成进一步的损害，减少修复的机会。 选择早期开始血液净化治疗可以减少液体超载和器官损伤，理论上有助于控制宿主对感染的异常反应，但是具体以何种指征提示开始进行CRRT 治疗仍有争议［14］。 未合并肾脏功能的严重损害时，积极的血液净化治疗可能使患者面临了不必要的体外循环风险［15］。 此外，SAP 常常合并休克，液体复苏与液体治疗是SAP 治疗中的重要手段，过度或欠缺的液体治疗往往导致不良预后，同时也是造成SAP患者心肌损伤的另一原因，因此对于SAP 引发心肌受损的患者液体出入量的管理至关重要。 DoReMIFA 研究结果显示，液体过载可能导致死亡率增加。积液速度与ICU 死亡率独立相关。 研究表明在肾损伤诊断前的三天里液体已经开始潴留，并且在随后三天达到高峰。 在开始治疗的最初2～3 天快速实现液体负平衡是改善生存的独立因素［16］。 液体积聚和死亡率之间的关系密切，而因包括液体积聚或感染相关因素导致心肌受损，可能可以作为进行CRRT的指征或是治疗目标参考。 本研究显示，合并心肌损伤的SAP 患者经过CRRT 治疗后，52.7%的患者出现了TnT 的显著下降，提示着心肌损伤的改善（表2），推测可能与CRRT 滤过炎性因子，从而减少了SAP 导致的全身炎症反应对心肌的损害。 同时，对于SACI 患者采取CRRT 治疗可以实现精确地液体管控，有利于治疗间歇期严格控制入量，避免因为液体过载而导致心功能不全［17，18］。 本研究显示，TnT显著下降为接受CRRT 的SACI 患者生存的独立风险因素。 考虑CRRT 治疗时可对患者容量进行精确管控，同时减少炎性因子和氧化应激反应对心肌的损伤。 因此，以TnT 升高作为决策是否上机的参考，有可能对整体预后有所改善，这应是下一步前瞻性对照研究需要明确的重要内容。

本研究存在一定的局限性，主要是由回顾性研究特征导致的。 笔者建议在较高级别的医疗中心，进一步开展SAP 患者特别是合并心肌损伤的患者CRRT 治疗指征以及具体方案的多中心前瞻性研究。目前临床应用中必须充分个体化，全面充分考虑血流动力学不稳定、凝血障碍、血液制品、液体平衡、肾毒性药物、肠外营养、血管通路以及肾脏自主恢复的可能性等各种因素，再确定是否进行CRRT。

综上所述， SAP 往往引发的系列的器官功能不全，部分患者合并心肌的损伤，TnT 的升高可作为SAP 患者预后不良的指标。 通过CRRT 治疗的患者中，TnT 的显著下降是预后的独立风险因素，提示预后较好。 在SAP 治疗方面应制订个体化的治疗方案，病因治疗协同支持治疗，合理应用CRRT，促进各组织器官的功能修复，特别是保护好隐匿的受损心肌，对于老年患者的最终康复是有益的。 因此，针对SAP 患者，严密监测并管理心肌损伤指标，全程进行综合干预，适时进行CRRT，可能可以在一定程度上改善这部分患者的预后。