甲钴胺对结直肠癌患者XELOX方案引起的外周神经病变的预防作用研究

何文广，陈倩雅，张海良，温国华，刘小梨

(广州医科大学附属第四医院，广东 广州 511300)

结直肠癌是下消化道常见的恶性肿瘤疾病，是存在于齿状线至直肠乙状结肠等处的肿瘤癌变，呈息肉状和溃疡性病灶，除经淋巴管、血道转移和局部侵犯，癌细胞还会迅速转移至全身，使患者的病情迅速进展，直接危及患者的生命[1]。对于无手术治疗指征的结直肠癌患者常采用化疗治疗，XELOX方案是由奥沙利铂+卡培他滨组成的双药联合化疗方案，对于结直肠癌细胞有较好的杀灭作用。但在XELOX方案长期应用过程中，由于化疗药物自身的毒性对于神经功能的损伤，会导致外周神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)的发生[2]。CIPN发生后患者出现疼痛、肢体麻木、乏力及日常活动受限等症状，严重者会影响化疗方案的正常进行，导致终止化疗而影响原发癌症疾病的治疗效果[3]。因此，在结直肠癌患者XELOX化疗期间应密切关注患者CIPN的发生情况，并给予相应的预防干预措施以降低CIPN发生率对患者十分重要。甲钴胺是内源性维生素B12衍生物，可改善神经元传导作用，既往用于维生素B12缺乏引起的血液、神经病变中有良好的治疗效果[4]。为此，本研究中以结直肠癌患者为研究对象，在XELOX方案化疗期间给予甲钴胺辅助治疗，观察其对患者CIPN发生率的影响，并从神经传导速度、炎症因子水平、生活质量、不良反应发生率等方面对甲钴胺的应用价值进行综合评估。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2020年1月至2022年1月广州医科大学附属第四医院收治的76例结直肠癌患者，根据随机数表法分为观察组、对照组，各38例。观察组：男性20例、女性18例，年龄18～70岁，平均(52.11±9.28)岁，癌症类型：结肠癌23例、直肠癌15例，TNM肿瘤分期：Ⅱ期21例、Ⅲ期17例，病灶直径1～4cm，平均(2.87±0.76)cm，体表面积1.5～2.5m2，平均(1.87±0.45)m2；对照组：男性22例、女性16例，年龄18～70岁，平均(51.09±9.21)岁，癌症类型：结肠癌18例、直肠癌20例，TNM肿瘤分期：Ⅱ期20例、Ⅲ期18例，病灶直径1～4cm，平均(2.80±0.72)cm，体表面积1.5～2.5m2，平均(1.95±0.41)m2；组间一般资料比较无差异性(P>0.05)。纳入标准：①经诊断确诊为结直肠癌，符合《中国结直肠癌诊疗规范(2020版)》[5]中诊断标准；②均接受化疗治疗，对XELOX方案治疗药物及甲钴胺无禁忌症；③预计生存周期>6个月；④患者或其家属对研究内容知情；⑤研究方案得到医院伦理学委员会批准。排除标准：①伴有原发性的神经病变患者；②未完成完整化疗方案的患者；③化疗期间出现严重不良反应终止化疗的患者；④评价指标数据收集不完整影响疗效判断的患者；⑤中途自愿退出本研究的患者。

1.2方法:对照组以XELOX方案治疗，患者在化疗周期的第1d以注射用奥沙利铂(山东新时代药业有限公司，规格：50mg，国药准字H20133247，批号：P20200120A)+5%葡萄糖注射液中稀释后静脉滴注，剂量为130mg/m2，同时患者在化疗周期的第1～14d以卡培他滨片(江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：150mg，国药准字H20133366，批号：HR200115)口服，剂量为1250mg/m2/次，每日2次，以21d为1个化疗周期，连续化疗6个周期。观察组以甲钴胺联合XELOX方案治疗，在化疗周期的第1～14d以甲钴胺片(苏州爱美津制药有限公司，规格：0.5mg，国药准字H20051774，批号：AM760210)口服，每次0.5mg，每日3次，XELOX化疗用药方案与对照组相同，连续治疗6个化疗周期。

1.3评价方法

1.3.1CIPN发生率比较：CIPN判定标准参照美国癌症研究所-常见的毒性分级标准(National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria,NCI-CTC)[6]：0级：患者治疗期间无相关症状；Ⅰ级：化疗期间患者感觉轻微障碍，日常活动不影响；Ⅱ级：患者出现感觉缺失、麻木及针刺感，影响患者的日常活动功能；Ⅲ级：化疗期间患者感觉异常障碍并伴有疼痛及功能性损害，严重影响日常活动功能；Ⅳ级：患者出现持续性的感觉异常、感觉障碍，并可能导致功能丧失甚至威胁生命。

1.3.2神经传导速度比较：于患者化疗开始前1d、化疗结束后1d采用VikingSelect型神经肌电图仪(美国CareFusion公司)检测患者的正中神经、腓肠神经的感觉神经传导速度(SNCV)、运动神经传导速度(MNCV)水平，并进行组间比较。

1.3.3血清学指标水平比较：于患者化疗开始前1d、化疗结束后1d采集空腹静脉血3mL，以DL-6MB型实验室高速离心机(湖南迈克尔实验仪器有限公司)对血液样本进行离心分离，参数设置：转速3000rpm、离心时间15min、离心半径6cm。以酶联免疫吸附试验法检测Nod样受体蛋白3(Nod like receptor protein 3,NLRP3)、缺氧诱导因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、B细胞活化因子受体(B cell activating factor receptor,BAFF-R)水平，检测仪器为PRESA-96 全自动酶标分析仪(杭州普睿博仪器设备公司)，试剂盒由上海晶抗生物技术公司提供，将上述血清样本置于酶标板上，并以试剂盒按同等比例稀释后作为标准对照，然后将所有样品在37℃恒温箱中孵育，45min后在每孔中加入终止液100μL/孔，然后以PBS缓冲液进行冲洗3次，洗涤完成后每孔加入稀释后的待检样品0.1mL于上述已经包被的反应孔中，并在每孔中加入酶标抗体0.1mL，37℃孵育1h，PBS缓冲液洗涤后加入TMB溶液终止反应，以上述酶标仪进行检测各标记物的表达水平。

1.3.4生活质量评分比较：于患者化疗开始前1d、化疗结束后1d采用欧洲癌症治疗研究组织生命质量测定量表(EORTC QLQ-C30)[7]评估患者的生活质量包括躯体、角色、认知、情绪、社会功能等，均以百分制计分，分值与生活质量呈正比。

1.3.5不良反应发生率比较：记录比较两组患者化疗期间呕吐腹泻、手足麻木、肾功能减退、骨髓抑制等不良反应发生情况。

2 结 果

2.1两组CIPN发生率比较:观察组CIPN的发生率低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组CIPN发生率比较n(%)

2.2两组神经传导速度比较:治疗前，两组神经传导速度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组正中、腓肠神经的SNCV、MNCV均高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组神经传导速度比较

2.3两组血清学指标水平比较:治疗前两组血清学指标水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组NLRP3、HIF-1α、BAFF-R水平均低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组血清学指标水平比较

2.4两组生活质量比较:治疗前两组EORTC QLQ-C30评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组EORTC QLQ-C30评分高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组EORTC QLQ-C30评分比较(分，

2.5两组不良反应发生率比较:观察组不良反应发生率15.78%(6/38)，对照组为10.53%(4/38)，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组不良反应发生率比较n(%)

3 讨 论

CIPN的发生主要是化疗药物对机体微管蛋白的损伤，特别是神经元轴突在内的微管稳定性受到破坏，另外化疗药物的毒性作用对神经元线粒体的损伤作用，导致神经元轴索变性、神经纤维缺失和脱髓鞘的发生，进而使得神经传导功能异常而引发周围神经病变[8]。本研究发现，甲钴胺辅助治疗能够有效降低XELOX治疗期间的CIPN发生率，改善神经传导速度。这是因为甲钴胺进入机体后可参与到一碳单位循环过程，并经过同型半胱氨酸合成甲硫氨酸的转甲基反应途径进入患者的神经元细胞器中，可参与脑细胞、脊髓神经元胸腺嘧啶核苷的合成过程，增强神经元细胞的核酸和蛋白质合成，提高机体的神经元功能，对神经元损伤也有良好的修复作用[9]。另外，经过动物实验研究表明甲钴胺还可促进神经元轴突运输功能以及轴突的再生[10]。再者，甲钴胺可促进髓鞘的磷脂酰胆碱合成，延缓神经传导物质的减少，通过提高神经纤维兴奋恢复终板电位诱导，改善神经传导速度，恢复患者正常的神经传导功能[11]。

CIPN的发生发展伴随着多种炎症指标的异常表达，NLRP3是炎性小体家族中的一员，与炎症反应发生、血管内皮损伤、细胞凋亡等生理过程有关，在CIPN患者中呈现高表达[12]。HIF-1α在正常生理过程中为低表达，但炎症反应过程中，神经元细胞损伤导致传导功能受损而致相应组织的缺氧形成了一个局部低氧的微环境，进而导致HIF-1α高表达[13]。BAFF-R是肿瘤坏死因子家族中的新成员，能够与跨膜活化剂、B细胞成熟抗原、钙调蛋白等分子蛋白结合，参与炎症反应[14]。本研究发现甲钴胺的应用能够抑制上述血清学指标水平，得益于甲钴胺对于受损的神经元有较强的修复作用，减少神经元炎症反应的加剧。此外，甲钴胺的应用提高了患者的生活质量，这是因为患者CIPN发生率降低，各项神经病变引起的症状减少，生活质量也随之提高。观察组增加甲钴胺治疗，不良反应发生率未有统计学意义的增加，提示该药的联合应用不会产生新的严重不良反应。由于研究时间的限制，本文也存在一定的不足，比如在结直肠癌患者采用其他化疗方案治疗，甲钴胺的应用是否也能起到CIPN的预防作用，在本研究中尚未进行考察，这也是本研究今后需要进一步拓展的方面。

综上所述，甲钴胺对结直肠癌患者XELOX方案CIPN有显著的预防作用，能够降低CIPN发生率，提高患者周围神经传导速度，抑制相关炎症因子水平，改善患者的生活质量，有较高的临床应用价值。