基于倾向性评分匹配法研究SGLT2i对射血分数中间值心衰患者心血管结局的影响

王宏祥，常 欣

(1.承德医学院研究生院，河北 承德 067000 2.河北省承德市中心医院，河北 承德 067000)

心力衰竭是由不同病因、不同病理生理机制引起的一组临床综合征，包括三个要素：①心脏结构和/或功能异常；②心衰的症状和/或体征；③利钠肽水平升高和/或肺或全身充血的客观证据[1]。根据左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，分为射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分数中间值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)[2,3]。心衰仍然是全球范围内发病率和死亡率的主要原因[4]。近半个世纪以来，心衰的药物治疗一直围绕强心、利尿、扩血管以及神经内分泌抑制剂[血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素II受体阻滞剂(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)和β-受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂]开展，鲜有突破，尤其在提高心衰患者的生活质量和长期生存期方面。直到2014年，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)应运而生，其以出色表现成为心衰药物治疗的新基石。近年来，随着众多大规模临床试验结果的公布，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)在心衰治疗领域备受关注。研究表明SGLT2i显著降低主要心血管不良事件、心源性死亡和心衰再住院率[5～7]。然而现有研究结果和证据主要集中于HFrEF，而在HFmrEF患者的证据有限。在真实世界中，SGLT2i在此类患者中也有较多应用，HFmrEF的发病机制复杂，患者异质性大，其治疗一直是临床难题，但目前尚缺乏针对此类患者结局的观察和比较。本研究关注SGLT2i在HFmrEF领域的应用，力求提供更多的数据和证据，实现SGLT2i在该领域治疗的突破。由于两组患者治疗方案的选择不是基于随机分配的方法，因此可能存在选择偏倚。为了校正潜在的混杂因素对研究结果可能造成的影响，我们采用倾向性评分匹配分析，调整组间个体差异，做到研究对象在组间均衡可比。现报告如下。

1 资料与方法

1.2研究方法:根据治疗方案不同分为暴露组和对照组。对照组患者应用指南导向的常规心衰治疗,包括ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、利尿剂、强心剂及血管扩张剂。暴露组在常规心衰药物治疗的基础上联合SGLT2i达格列净片10 mg,1次/d,两组维持治疗方案治疗至少6个月(图1)。以年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、冠心病病史、卒中史、经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)史、冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)史、永久起搏器植入史、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)及B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)水平等观察指标作为倾向性评分匹配要素，对两组进行1∶1倾向评分匹配(卡钳值0.15)。虽然急性心肌梗死患者可以出现心功能减低、LVEF水平下降，但接受有效的早期再灌注治疗后能很快恢复，因此我们排除了急性心肌梗死患者。

1.1 研究对象:本研究为单中心回顾性队列研究，收集2019年1月至2021年12月在承德市中心医院就诊的慢性HFmrEF患者数据，纳入标准：①年龄≥18岁，符合心衰诊断标准且40%≤LVEF≤49%；②在常规心衰药物治疗的基础上联合或不联合SGLT2i药物。排除标准：①急性心肌梗死；②在观察期间对SGLT2i不耐受而停药。

1.3随访和结局:收集患者人口统计学资料、既往史、现病史、部分实验室检验结果、超声心动图等资料。LVEF由经验丰富的超声心动图检查医师进行测量，随访主要是收集患者的复诊资料以及电话随访完成。主要终点事件为因心衰住院、因心衰紧急就诊和心血管原因死亡的复合终点，次要终点事件为全因死亡。

1.4统计分析:连续变量的分布符合正态分布以均数±标准差表示，行t检验，不符合正态分布以中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示，采用Wilcoxon秩和检验；分类变量用百分比(%)表示，酌情使用卡方检验或Fisher精确检验。使用Kaplan-Meier方法生成生存曲线，应用多变量Cox比例风险回归对终点事件进行分析，治疗效果以风险比(HR)及其95%置信区间(95%CI)表示。采用SPSS26.0软件分析数据，P<0.05表示差异或关联有统计学意义。

2 结 果

共纳入728例患者，其中暴露组192例，对照组536例。病例随访时间6-42个月，中位随访时间19(13，29)个月。在倾向性评分匹配前，与对照组相比，暴露组患者年龄更低，eGFR、LVEF、BNP水平更高，吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、PCI病史比例更高。经过1∶1倾向性评分匹配后，生成108对匹配对，两组患者基线特征均衡，不再具有统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 倾向性评分匹配前后患者的基线特征[BNP用M(P25，P75)描述；余项数值用，

主要复合终点事件的累积发生率分别为暴露组0.28、对照组0.46，暴露组发生风险低于对照组，HR=0.51(95%CI:0.30～0.86,P=0.01)。因心衰住院的累积发生率分别为暴露组0.25、对照组0.40，暴露组发生风险低于对照组，HR=0.53(95%CI:0.30～0.94,P=0.027)。因心衰紧急就诊的累积发生率分别为暴露组0.14、对照组0.26，暴露组发生风险低于对照组，HR=0.43(95%CI：0.20～0.97，P=0.035)。心血管原因死亡的累积发生率分别为暴露组0.05、对照组0.14，全因死亡的累积发生率分别为暴露组0.21、对照组0.36，两组之间心血管原因死亡和全因死亡的发生风险无统计学差异(HR=0.44,95%CI:0.15～1.28,P=0.12;HR=0.54,95%CI:0.26～1.10,P=0.081)见表2、图2和图3。

图3 暴露组和对照组次要终点事件的累积发生率

3 讨 论

本研究是一项利用真实世界数据评估SGLT2i达格列净对HFmrEF患者预后影响的单中心队列研究，中位随访时间为19个月，研究发现，在慢性HFmrEF患者中，SGLT2i达格列净组与对照组相比，降低了49%的主要终点风险(因心衰住院、因心衰紧急就诊和心血管原因死亡的复合终点)，这主要与达格列净显著降低因心衰住院风险和因心衰紧急就诊风险相关。

在大型恩格列净、卡格列净和达格列净心血管结局试验(EMPA-REG OUTCOME研究、CANVAS研究、DECLARE-TIMI 58 研究)背景下[5]，评估SGLT2i在特定表型心衰(HFrEF和HFpEF)患者中应用的研究相继开展。具有里程碑意义的DAPA-HF研究[7]首次在确诊HFrEF患者中评估SGLT2i达格列净的疗效，结果显示SGLT2i显著降低心衰恶化和心源性死亡所组成的复合终点风险；SGLT2i治疗HFpEF患者的随机对照试验荟萃分析显示SGLT2i降低了HFpEF患者的心血管死亡或因心衰住院的综合风险[8]。SGLT2i在这些大规模临床试验中显示出前所未有的心血管益处[9～11]，国内外心衰指南[2,12]重点关注SGLT2i在HFrEF治疗中的应用，推荐级别(I,A)。然而，SGLT2i在HFmrEF中的证据有限，HFmrEF能否取得和LVEF<40%患者一样的生存获益需要更多大型随机对照研究证明。基于目前的随机临床试验结果，2022年美国心脏病学会(American College of Cardiology,ACC)/美国心脏协会(American Heart Association，AHA)心衰管理指南更新了在HFmrEF中关于SGLT2i的治疗建议，推荐级别(IIa，B-R)[4]。目前仍然缺乏SGLT2i在亚洲人群尤其是在HFmrEF患者中对心血管终点事件的研究。我们利用真实世界数据对这一人群进行观察研究，发现在伴或不伴2型糖尿病的HFmrEF患者中，SGLT2i达格列净可以降低主要疗效终点风险(因心衰住院、因心衰紧急就诊和心血管原因死亡的复合终点)，尤其是因心衰住院风险和因心衰紧急就诊风险。

本研究结果与大样本随机对照研究结果一致，说明SGLT2i不仅仅改善HFrEF患者的心血管预后，同时在HFmrEF患者中也有明显的获益。但是，我们观察到在心源性死亡和全因死亡终点上，两组间没有明显的统计学差异。这一结果与恩格列净心血管结局试验结果形成对比。虽然我们不能忽视SGLT2i类药物之间存在差异，但还有其他可能的原因。在研究设计上存在显著差异，观察性研究和随机对照研究之间的效应量比较具有挑战性。研究人群存在差异，EMPA-REG OUTCOME研究的研究对象为伴心血管疾病的2型糖尿病患者，DECLARE-TIMI 58 研究的研究人群大多数没有动脉粥样硬化性心血管疾病，本研究关注HFmrEF患者并非全部合并糖尿病，且约70%的患者有冠状动脉粥样硬化性心脏病病史，这或许在一定程度上可以解释造成结局差异的原因。此外也可能与本研究样本量较小和随访时间较短有关，我们将进一步扩大样本量并延长随访时间，提供更多的数据观察SGLT2i对HFmrEF患者生存预后的影响。

本研究有一定的局限性。首先，由于为观察性研究，尽管有可靠的统计学方法，包括倾向性评分匹配等，但仍不能排除残留的、未测量的混杂因素可能性。即使在结构良好的医院数据库中采集数据，患者对治疗的依从性和医生的用药习惯等因素都可能会造成选择偏倚。其次，虽然我们纳入伴或不伴2型糖尿病的患者扩大了可获得数据的人群范围，但是我们是单中心研究，样本量相对较小，未来需要大规模前瞻性研究证实。第三，本研究旨在观察SGLT2i达格列净在真实世界中对伴或不伴2型糖尿病的慢性HFmrEF患者预先设定的心血管结局的影响，并未关注其安全性，例如生殖器感染、糖尿病酮症酸中毒、骨折、截肢、癌症等结果的风险。

本研究利用真实世界数据，评估SGLT2i对慢性HFmrEF患者的心血管预后的影响。结果表明，SGLT2i达格列净显著降低了伴或不伴2型糖尿病慢性HFmrEF患者因心衰住院、因心衰紧急就诊的风险。