尿KIM-1和TIMP-2水平在脓毒症患儿并发急性肾损伤中的预测价值

高刘炯，李小磊，宁文慧，苏 军，金志鹏

(郑州大学附属儿童医院 内科监护室，河南 郑州 450018)

脓毒症是一种由感染引起的全身炎症反应综合征，可导致器官功能障碍。急性肾损伤(cute kidney injury，AKI)是脓毒症常见的并发症之一，其病死率较高。因此，早期预测并尽早干预是预防脓毒症患儿发生AKI的关键。目前，临床上用于评估AKI发生的指标主要是尿量和血清肌酐(serum creatinine，Scr)值，但由于诸多外因的影响，评估效果并不理想，因此，近年关于脓毒症继发AKI的早期预测指标的探究备受关注。

肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)是一种新近发现的跨膜蛋白，存在于CD4T细胞和肾近曲小管上皮细胞，在缺血性和中毒性AKI发生时，KIM-1的mRNA迅速合成，并在近曲小管的去分化上皮细胞中高表达。基质金属蛋白酶组织抑制剂-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2)是基质金属蛋白酶抑制物家族成员之一，正常生理情况下，可少量表达于肾小管和肾小球细胞，而在糖尿病肾病、急性肾损伤、膀胱癌等病理情况下表达增加。有研究表明，KIM-1、TIMP-2分别与其他指标联合检测对小儿脓毒症AKI早期诊断具有积极的意义。本研究拟探讨尿KIM-1和TIMP-2水平在脓毒症并发AKI中的预测价值，以期为临床预防脓毒症患儿发生AKI提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2017年1月—2020年6月在郑州大学附属儿童医院收治的脓毒症患儿106例。纳入标准：①符合《儿童脓毒症休克(感染性休克)诊治专家共识(2015版)》制定的脓毒症休克诊断标准；②一般资料及病理资料完整。排除标准：①合并自身免疫系统疾病、血液系统疾病；②伴有先天性心脏病或心衰的脓毒症患儿；③既往有慢性肾脏病史，接受过肾脏手术，近期使用过肾毒性药物者；④其他非脓毒症相关的急性肾损伤或肾脏病患儿。根据《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》制定的AKI诊断标准，将脓毒症患儿分为AKI组(34例)和非AKI组(72例)。所有患儿家属均对本研究知情同意，本研究经本院伦理审查委员会批准同意。

1.2 观察指标

1.2.1 临床资料 记录所有患儿入院时的年龄、性别、体质量指数、感染部位、感染病原、心率、呼吸、体温、尿量、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic healthscoring system Ⅱ，APACHEⅡ)及序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)。

1.2.2 实验室指标 收集所有患儿入院次日的血清和尿液相关指标，包括白细胞计数(white blood cell count ，WBC)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、Scr水平及尿KIM-1、TIMP-2水平。尿KIM-1、TIMP-2采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定，严格按照试剂盒说明书操作，相关试剂盒购自Abcam公司(ab235081，ab270213)，由同一人使用同一批次试剂进行检测。

2 结果

2.1 临床资料 入选患儿1～12岁，一般资料和实验室相关指标见表1，AKI组和非AKI组的年龄、性别、体质量指数、感染部位、感染病原、心率、呼吸频率、体温、WBC、CRP水平，差异均无统计学意义(>0.05)；与非AKI组相比，AKI组的APACHEⅡ、SOFA评分、Scr以及尿KIM-1、TIMP-2水平均升高，尿量降低，差异均有统计学意义(<0.05)。

表1 AKI和非AKI患儿一般资料及检测指标比较

2.2 诊断急性肾损伤的ROC曲线分析 采用ROC曲线评估Scr和尿KIM-1、TIMP-2水平对AKI的诊断价值，结果显示三者诊断AKI的曲线下面积(area under curve，AUC)分别为0.741、0.896和0.869。见图1和表2。

表2 Scr及尿KIM-1、TIMP-2水平对AKI诊断的ROC曲线分析结果

图1 评估Scr和尿KIM-1、TIMP-2水平对AKI诊断价值的ROC曲线

2.3 脓毒症患儿发生急性肾损伤的多因素Logistic回归分析 以脓毒症患儿是否发生AKI为因变量(是=1，否=0)，将表1中两组间有统计学差异的指标(尿量、APACHEⅡ评分、SOFA评分、Scr及尿KIM-1、TIMP-2水平)为自变量，将连续变量转化为二分类变量(有截断值的按截断值分类，无截断值按中位值分类)后进行Logistic 回归分析，结果显示APACHEⅡ评分及尿KIM-1、TIMP-2水平为脓毒症患儿发生AKI的独立影响因素(<0.05)。见表3。

表3 脓毒症患儿发生AKI的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

脓毒症继发AKI是一种常见的急危重症，具有发病急、进展迅速、病死率高等特点。近年来，儿童脓毒症继发AKI的发病率和死亡率逐渐升高，给患者家庭带来沉重的经济负担和精神打击。因此，探索脓毒症继发AKI早期预测指标，提高其诊断的灵敏性、特异性以及精准性，对预防AKI发生和改善病情至关重要。

KIM-1是一种Ⅰ型跨膜蛋白，是免疫球蛋白基因超家族成员。临床研究表明，在肾损伤早期检测到患者尿KIM-1水平升高，且对AKI具有较高的诊断价值，同时高KIM-1水平是AKI发生的独立危险因素，可见KIM-1有望成为早期诊断脓毒症AKI的指标。然而在儿童AKI的诊断价值评估上，KIM-1的预测效能不一。陈小冰等研究结果显示KIM-1水平对AKI的ROC曲线下面积为0.81，具有较高预测价值；而Fazel等研究表明KIM-1预测儿童AKI的效能为0.69，诊断价值偏低；且meta分析提示KIM-1预测儿童AKI的效果并不优于其他尿或血清生物标志物。本研究结果显示：脓毒症AKI患儿尿KIM-1水平升高，尿KIM-1对诊断脓毒症AKI的AUC为0.896，且是AKI发生的独立影响因素，与现有部分研究基本一致。

TIMP-2是基质金属蛋白酶抑制物家族成员之一，可参与机体炎症反应、氧化应激以及药物损害等多种病理生理过程。目前已有研究证实炎症反应和氧化应激时脓毒症AKI的病理机制之一，说明TIMP-2可能参与肾损伤过程。还有研究表明脓毒症患儿尿液中TIMP-2及IGFBP-7水平升高，且两者联合是严重AKI 独立影响因素，可较为准确地预测早期AKI的发生及进展风险。本研究在儿童脓毒症AKI中发现尿KIM-1、TIMP-2水平升高，尿KIM-1、TIMP-2诊断脓毒症AKI的AUC为0.896和0.869，而Scr诊断脓毒症AKI的AUC为0.741，提示TIMP-2可以较好地预测儿童脓毒症AKI的发生。同时多因素Logistic 回归分析发现尿KIM-1及TIMP-2是AKI发生的独立影响因素，说明尿KIM-1及TIMP-2可以较好地预测儿童脓毒症AKI的发生。

综上所述，本研究表明尿KIM-1和TIMP-2水平对AKI的发生具有较高的诊断价值，是脓毒症患儿AKI发生的独立危险因素，有望成为预测儿童脓毒症AKI发生的临床指标。