虾青素对阿尔茨海默病神经保护作用及其机制研究进展

肖国民

(杭州师范大学 临床医学院，浙江 杭州 310015)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以记忆逐渐减退为特征，进行性认知功能障碍严重影响独立生活能力的一种常见神经退行性疾病。全球AD患者已超过4 700万，我国有950多万，60岁以上老年人AD发病率达到5.3%，且呈现快速增长之势。AD是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大顽疾。AD治疗是世界医学难题，至今尚无安全有效阻断AD病程进展的药物。近年来大量研究发现，天然虾青素(astaxanthin, AST)易通过血脑屏障，对AD等神经退行性疾病具有抑制淀粉样ß肽(Aß)聚集、抗氧化、抗神经炎症、抗凋亡等多效神经保护作用，有潜在治疗作用。本文就AST对AD的神经保护作用及其机制研究进展作简要综述。

1 虾青素的化学与生物学特性

AST是一种广泛存在于自然界的脂溶性类胡萝卜素色素，化学名称为3,3’-二羟基-4,4’-二酮基-β-β’-胡萝卜素，分子式为CHO(图1)。天然AST由一些浮游植物、藻类、细菌和真菌合成产生，虾、蟹、鱼以及鸟、鸡、鸭等食用这些浮游植物和藻类并将其储存在体内。雨生红球藻是目前所知的自然界中AST含量最高的生物，是天然AST最佳来源之一。AST分子机构独特，含有共轭双键、羟基、酮基，具有亲脂、亲水双重属性，其共轭双键可以通过给电子作用，与自由基反应终止自由基在机体内与细胞和组织发生连锁反应，因此AST具有强力的抗氧化作用，其抗氧化能力是维生素E的550倍、β类胡萝卜素的10倍，并能阻止不饱和脂肪酸过氧化。人工合成AST与天然AST分子结构上略有差别，抗氧化能力也明显减弱。AST在油性溶剂中结合成酯化物易被机体吸收，生物利用度好，主要通过跨细胞膜扩散作用转移到小肠上皮细胞，由脂肪分子直接运输到相应的器官或组织发挥作用。未酯化的AST被结合到乳糜微粒中，并通过淋巴系统转运到肝脏后与脂蛋白结合，再转运到相应的靶器官。

图1 天然虾青素分子结构

据文献报道，AST具有抗肿瘤、抗炎症、增强免疫力、缓解运动疲劳、保护眼和中枢神经系统、预防心脑血管疾病等功效。1999年美国食品药品监督管理局批准天然AST作为膳食补充剂应用于药品和化妆品中。多项毒性研究证实AST无致畸性、胚胎毒性、生殖毒性等急慢性毒副作用。动物实验证明AST的安全剂量可达80 mg/kg。国内外人体临床实验口服AST剂量多在4～40 mg/d范围，在一定的剂量范围内呈现量效关系。

2 虾青素对阿尔茨海默病神经保护作用及其机制

近年来大量研究证明AST可以透过血脑屏障，通过抑制Aß聚集、抗氧化、抗炎症、抗凋亡等多种机制对AD等中枢神经系统损伤发挥神经保护作用(图2)。实验研究显示，AST可以抑制Aß诱导的神经细胞株细胞活力下降、细胞内活性氧的产生以及抑制细胞凋亡，同时能够抑制Aß引起的线粒体膜电位降低、细胞色素C释放，并能降低炎症因子的表达，从细胞水平显示AST对AD有神经保护作用。Fanaee-Danesh应用体外原代猪脑毛细管内皮细胞(pBCEC)和3xTg AD小鼠研究AST对Aß加工、产生和转移的影响，发现AST可下调Aß生成的BACE1的转录和活性，增强Aß的清除。近期文献报道，AST可显著逆转Aß42沉积、pTau形成、总谷胱甘肽(GSH)降低和小白蛋白(PV)阳性神经元缺陷等AD病理过程，改善实验动物记忆障碍。Lakey-Beitia基于计算结构的药物设计分析和分子对接模拟发现，包括AST在内的类胡萝卜素与Aß之间通过氢键等特殊结构相互作用，具有抗淀粉样蛋白形成、抑制Aß聚集的功能，在预防AD方面具有潜在作用。

图2 虾青素的神经保护作用机制[2]

中枢神经系统是高耗氧组织，易受氧自由基等活性氧损伤，AST是强力的天然抗氧化剂，可以直接拮抗活性氧对中枢神经系统损伤。AST还可以抑制Aß诱导的氧自由基的产生，抑制钙内流。许多研究发现，AST抗氧化应激损伤主要是通过激活Nrf 2/ARE信号路径，促进Nrf 2与Keap1的分解，启动Nrf 2核转位，从而上调血红素加氧酶-1等抗氧化酶的表达，减轻活性氧对中枢神经系统的损伤，从而发挥神经保护作用。AST还具有抗神经炎症作用，主要是通过阻止上游细胞因子巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)上调，拮抗N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体以及阻断NF-κB信号通路，因而抑制白细胞介素1β(IL-1β)、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及细胞间粘附分子1(ICAM1)等细胞因子的释放。AST除了抗氧化应激损伤以及抗炎症反应外，还具有通过阻止p-ERK/ERK、细胞色素C、Caspase3,9发挥抗细胞凋亡作用。此外，AST通过减弱Caspase激活、线粒体功能障碍和调节Akt/GSK-3β信号传导来抑制谷氨酸诱导的兴奋性细胞毒性。

设置参数取值范围时需考虑3个方面：避免机械干涉、避免优化过程出现畸形结构、保持基座紧凑性。在实际应用中，铰链具有一定尺寸，为避免铰链间发生干涉，连杆长度应具有下限。其中，l1的下限还需略微提高以预留位置用来添加限位销。夹持器的最大开口范围G=110 mm。为保证夹持器在优化过程中不出现畸形结构，需分别对各连杆长度设定上限及下限。角度β与基座尺寸大小正相关，为避免基座尺寸过大，应给予上限限制。综上分析并结合实际经验，夹持器各设计变量取值范围如表4所示。

总之，AST神经保护机制不完全明确，还需进一步研究。近期报道一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估含有AST和芝麻素(sesamin)膳食补充剂对轻度认知功能障碍(MCI)患者认知功能的影响，结果显示，与安慰剂组相比，治疗组的精神运动速度和处理速度有显著改善，认为每天补充AST和芝麻素可以改善与理解能力有关的认知功能，并能快速准确地执行复杂的任务。

The patient underwent open right-sided partial nephrectomy.

3 虾青素防治阿尔茨海默病的临床应用前景

综上，AST具有如下优势：① AST通过抑制Aß聚集、抗氧化、抑制神经炎症和细胞凋亡等多种AD病理机制，改善认知功能，对AD有多效神经保护作用；② 作为高级营养保健品，AST安全性好；③ AST是脂溶性小分子化合物，易透过血脑屏障。因此，AST对AD具有多效神经保护作用，在AD防治方面有着良好的临床应用前景。