安罗替尼联合经导管肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝细胞癌的疗效评估

曾红文，刘焱森，林树浩

（惠州市第三人民医院普外科，广东惠州 516000）

肝癌是临床常见恶性肿瘤，引发肝癌的因素众多，如病毒性肝炎、肝硬化等[1]。由于肝细胞癌早期无明显症状，当大多数患者已出现门脉癌栓、肝内广泛转移等肝癌中晚期典型病变时，已错过手术治疗的最佳时机。目前中晚期肝细胞癌主要采用经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗，其可有效阻碍肿瘤生长，但有研究显示，其近期疗效显著，但远期疗效并不理想[2]。TACE术后远期肿瘤血管新生，易导致肿瘤复发。安罗替尼是一种小分子的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对抑制血管新生具有显著价值[3]。本研究将安罗替尼用于TACE术后患者，观察两者联合治疗对中晚期肝细胞癌的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照随机数字表法将2016年12月至2019年12月惠州市第三人民医院收治的82例中晚期肝细胞癌患者分为观察组和对照组，各41例。观察组患者中男性26例，女性15例；年龄35～68岁，平均年龄（55.24±7.30）岁；Karnofsky功能状态评分（KPS）[4]70～88分，平均KPS评分（79.84±6.71）分；肝功能Child-Pugh分级[5]：A级25例，B级16例；淋巴结转移13例；TNM分期[6]：Ⅲ期24例；Ⅳ期17例。对照组患者中男性28例，女性13例；年龄32～69岁，平均年龄（55.83±6.69）岁；KPS评分71～87分，平均KPS评分（78.36±5.43）分；肝功能Child-Pugh分级：A级27例，B级14例；淋巴结转移11例；肝癌TNM分期：Ⅲ期22例；Ⅳ期19例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经惠州市第三人民医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均对研究知情并签署知情同意书。纳入标准：①符合《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2016年版）》[7]中肝细胞癌的诊断标准，且经病理学检查确诊；②年龄≥18岁；③肝功能Child-Pugh分级为A或B级；④KPS评分≥60分；⑤既往未接受过肝细胞癌相关治疗；⑥预计生存时间＞3个月；⑦患者依从性良好，配合完成随访，临床资料完整。排除标准：①重要脏器异常；②门静脉主干栓塞；③严重凝血功能障碍；④存在试验药物或造影剂过敏禁忌证；⑤合并药物不可控的高血压、糖尿病；⑥合并其他恶性肿瘤。

1.2 治疗方法 对照组患者行TACE治疗，术前确保患者已完成CT、MRI、血常规等相关生化及影像学检查。术中进行心电监护并予以吸氧。于双侧腹股沟穿刺区域常规消毒、铺巾、局部麻醉，后经皮-股动脉穿刺并置入导管，导管与导丝配合对肝动脉进行造影，探查病变区域，确定病灶范围、病灶血液供应及形态等。将导管置入病变处供血血管，后经导管缓慢注入50 mL稀释的水化5-氟尿嘧啶及糖化奥沙利铂，栓塞血管，以前向血流停止视为栓塞终点。术后常规予以止痛、止吐、抑制胃酸等治疗。观察组患者在上述基础上加用安罗替尼治疗。于TACE术结束后第4天，给予患者口服盐酸安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004，规格：12 mg/粒），12 mg/次，1次/d。连续治疗14 d，暂停7 d，21 d为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标 ①比较两组患者临床疗效。所有患者均于治疗后1个月行上腹部增强CT扫描，对肿瘤控制情况进行评价。完全缓解（CR）：所有靶病灶均无动脉期增强；部分缓解（PR）：靶病灶增强扫描动脉期的直径缩小＞30%；疾病稳定（SD）：靶病灶直径变化在PR和疾病进展（PD）之间；PD：动脉增强期，靶病灶直径扩大＞20%，或出现新病灶[8]。②比较两组患者治疗前后血管内皮生长因子（VEGF）和肿瘤特异性生长因子（TSGF）水平。采集患者空腹静脉血3 mL，以3 000 r/min离心10 min，取血清置于冰箱保存待检。采用酶联免疫吸附法检测血清VEGF、TSGF水平。③比较两组患者生存情况。术后嘱患者每2～6个月入院复查一次，并予以对症治疗。患者均于术后随访2年，无瘤生存率=无瘤生存例数/总例数×100%，累计生存率=生存患者例数/总例数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（x）表示，多时间点比较采用重复测量方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者疗效显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 两组患者治疗前后VEGF、TSGF水平比较 治疗后1个月两组患者VEGF、TSGF水平明显低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后3个月VEGF、TSGF水平均显著低于治疗前及治疗后1个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者治疗后1、3个月VEGF、TSGF水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后VEGF、TSGF水平比较（pg/mL，x）

2.3 两组患者生存情况比较 术后1、2年，两组患者无瘤生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后1年，两组患者累计生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后2年观察组患者累计生存率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者生存情况比较 [例(%)]

3 讨论

肝细胞癌是临床常见恶性肿瘤，对于无法进行手术切除的中晚期肝细胞癌患者而言，TACE术是肝癌中晚期患者安全、有效的治疗手段之一[9]。大多数肝细胞癌是富血供肿瘤，TACE主要通过栓塞肿瘤的供血动脉抑制肿瘤继续生长，但不能使肿瘤完全坏死，因为肿瘤局部高分化细胞组织缺氧坏死会导致周边残存肿瘤组织的VEGF生成增加，促进肿瘤血管新生，导致肿瘤复发或肿瘤组织进行转移。VEGF是参与机体血管生成的重要因子之一，该因子可刺激血管内皮细胞增殖，从而促进体内血管生成，并可为肿瘤细胞生长提供血供，在肝癌的发生、发展及预后等方面具有重要影响[10]。肝癌治疗后的复发转移已成为目前影响疗效的主要原因。临床上针对VEGF及其受体等靶点也存在多种抑制剂调控。

盐酸安罗替尼治疗靶点主要为VEGF受体、干细胞因子受体和血小板衍生生长因子。本研究结果显示：两组患者治疗后3个月VEGF、TSGF水平均显著低于治疗前及治疗后1个月，而观察组患者治疗后1、3个月VEGF、TSGF水平均显著低于对照组，且观察组患者疗效显著优于对照组，术后2年累计生存率显著高于对照组。这表明安罗替尼用于TACE术后可有效抑制肿瘤血管新生，巩固TACE治疗效果，显著减少肝癌复发，对延长患者生存期有益。

TACE是一种血管性微创治疗方式，其通过将化疗药物以及栓塞剂经供血动脉输送至滋养肿瘤的部位，使肿瘤血液供应阻断、抑制肿瘤生长。但如果单纯使用TACE治疗，则术后肿瘤外周容易建立新的侧支循环，无法完全消除病灶处残余的癌细胞。此外，TACE术后营造的肿瘤局部缺血、缺氧的环境会刺激VEGF的表达增高，进而加速残余癌细胞增殖、激活肝炎病毒复制，导致肝癌复发[11-12]。VEGF是一种强效促血管生成因子，可通过结合内皮细胞表达的血管内皮生长因子受体促进肿瘤血管新生，在肝癌的发生发展中扮演重要角色[13-14]。因此，阻断血管新生刺激通路成为治疗肝癌、防止复发及转移的关键。安罗替尼针对肿瘤血管新生具有显著抑制作用，其不仅在抗肿瘤血管新生方面具有价值，还可抑制肿瘤生长，对多靶点及通路具有影响。此外，癌细胞对安罗替尼具有较高的敏感性，有效剂量较低，不良反应较少，安全性较好，符合中晚期肝癌的治疗目标[15]。在TACE术后应用安罗替尼可有效抑制VEGF活化，维持化疗疗效，显著降低复发风险，使患者远期生存获益。

综上所述，安罗替尼联合TACE术治疗中晚期肝细胞癌可有效抑制肿瘤血管新生，显著提高疗效，并对延长患者生存期具有积极作用。