临床电生理技术评估脓毒症相关性脑病的研究进展

周梦露，金光勇，席绍松，陈嘉伊，梁栋诚

1杭州师范大学附属医院神经内科，杭州 310015 2浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院重症医学科，杭州 310006 3杭州师范大学附属医院重症医学科，杭州 310015

脓毒症是机体对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[1]，每年可影响世界各地数百万人[2]，是全球健康损害的主要原因之一[3]。大脑是受脓毒症影响的常见器官之一[3-4]。脓毒症相关性脑病(sepsis-associated encephalopathy，SAE)系中枢神经系统以外感染引起的弥漫性脑功能障碍[5]。SAE在ICU很常见[6-7]，超过70%的脓毒症可发生SAE[5]，其发生与神经炎症[8]、血脑屏障破坏[9]、缺血过程[10]、神经递质改变[11]、线粒体功能障碍等发病机制相关[12]。SAE发生不良结局显著增加[13]，也是长期住院死亡的重要原因[14]。尽早评估或诊断脓毒症患者的脑损伤情况可能有助于改善神经系统预后[15]。

评估、诊断SAE的标准化程序尚不成熟[16]，尽管如此SAE是一种排他性诊断[6]。诊断SAE需排除中枢神经系统感染、中枢神经系统结构异常、其他导致脑病的因素(例如，自身免疫性脑炎、高血压脑病、药物作用、电解质紊乱等)[5-7]。临床表现与特征是评估SAE的重要依据。在急性期，SAE表现为注意力不集中、昏睡、谵妄等，严重者出现昏迷、震颤或癫痫发作[5，17-19]，其特征是睡眠-觉醒周期紊乱、与所接受镇静药物剂量不一致的意识改变[4]。当症状持续数周至数月时，SAE处于亚急性阶段，而慢性期SAE的症状持续1年或以上[17]。急性期后SAE所面临的问题包括生活质量降低、焦虑、脓毒症后综合征、沮丧、自杀行为、痴呆症等[5]。

隐匿性脑功能障碍的脓毒症患者未接受全面的神经心理测试，可导致SAE评估不充分[20]。另外，镇静治疗和机械通气会影响意识模糊评估法等临床手段评估SAE[15]，故使用脑电图等仪器方法有助于监测SAE[5]。一项德国的全国性调查表明，临床评估是检测SAE的重要方法，脑电图是监测神经功能最常用的仪器，且连续性脑电图监测(continuous electroencephalography，cEEG)是首选方法[16]。除了传统脑电图、cEEG、定量脑电图、双谱脑电图(bispectral electroencephalography，BSEEG)、体感诱发电位(somatosensory evoked potential，SEP)，许多脑电图的衍生方法也被用于评估或诊断SAE，如脑电变异性、脑电信号的相干性、自动 cEEG 分析、非线性分析方法。本文总结了电生理技术在评估SAE的应用进展。

脑电图监测SAE

异常脑电表现在脓毒症中较为常见，且以弥漫性慢波(θ波、δ波)为主(如Young等级1、2级在SAE多见[21]，Young脑电图分为0至4级，0级为正常脑电图，1级以θ波为主，2级以δ波为主，3级以三相波为主，4级为脑电抑制)，严重时可有三相波、脑电抑制，甚至隐匿性脓毒症也可有潜在脑电图异常表现[22]。合并多脏器功能衰竭的SAE均有异常脑电表现[23]，大部分SAE死亡患者可表现为弥漫性或多灶性异常[24]。实际上，SAE的脑电表现可分为正常、θ波、δ波、三相波、脑电抑制5类，且脑电图异常程度越严重，患者对外界刺激的脑电反应性越差[25]。异常脑电图在重症感染时表现较早，脓毒症发作后2 d内即可发现异常脑电表现[15]。研究发现，人体在脂多糖输注1 h后可有短暂脑病性脑电图变化[26]。总之，脑电图异常是SAE的敏感指标[25]，且弥漫性慢波(θ波、δ波)是SAE常见的脑电表现[27]。在重症医学或神经医学临床工作中，重症感染患者行脑电监测有利于早期发现脑病，且出现弥漫性慢波、三相波、脑电抑制等表现时需高度怀疑或鉴别SAE。

SAE的预后随着脑电图异常程度、脑病分级的增加而恶化[25]，但隐匿性脓毒症的脑电图异常与预后不相关[22]。Synek[28]将脑电图分为良性(0 到 2 级)、不确定(3 级)或恶性(4 级和 5 级)，Synek分级>3在脓毒性休克死亡患者中多见[29]。脑电图的一些早期变化与死亡率和谵妄发生率增加有关[30]。具体而言，脑电反应缺失、δ波、周期性放电(periodic discharges，PD)[31]、Synek分级≥3 和Young 分级>1是ICU住院期间死亡的危险因素[30]。对于SAE人群而言，大约43.6%出现癫痫发作，非惊厥性癫痫持续状态的比例约为17.7%，δ波、三相波、脑电抑制和脑电反应缺失是SAE预后不佳最常见的表现[32]。异常脑电表现潜在可逆，约21.1%的SAE幸存者在出院时脑电图表现正常，约42.8%的SAE幸存者在3个月后脑电图可恢复正常[32]。因此，脑电反应缺失、δ波、甚至更严重的脑电表现，不仅是SAE人群预后不佳的因素，也是其他ICU患者预后较差的危险因素。出现上述脑电表现不能为鉴别SAE提供依据，但是可在一定程度反映预后不佳。

cEEG监测SAE

cEEG监测时间相对较长，更易识别出SAE。cEEG监测24～48 h可识别80%～95%的非惊厥性癫痫发作(nonconvulsive seizure，NCS)，建议cEEG监测脓毒症至少持续24 h[33-34]。持续7 d的cEEG提示脓毒症均有脑病，而每日2次临床评估仅发现42%～72%的SAE被诊断为脑病，故cEEG比临床工具能更灵敏地检测SAE[35]。重症感染患者有条件应行cEEG，有利于脑功能的监测。

脓毒症是全身性PD的常见病因之一，且全身性PD易出现NCS或者非惊厥性癫痫持续状态[36]。为了进一步确定SAE中 NCS、PD和无脑电反应的发生率、预测因子和预后意义，Gilmore等[37]进行了较大样本的队列研究(表1)：98例经历了100次严重脓毒症的患者中，14例仅患有PD，11例同时患有NCS和PD。在生存分析中，缺乏脑电反应与较高的1年死亡率相关，但PD或NCS不是死亡的影响因素。SAE患者脑电图性癫痫发作(electrographic seizure，ESZ)和周期性癫痫样放电(periodic epileptiform discharge，PED)的发生及其与预后的关系也被进一步阐述。Gilmore等[38]对13例SAE患者进行cEEG发现ESZ或PED存在于23%的SAE患者，且与不良预后可能存在相关性。由于样本量偏小，推广该研究结果时需要谨慎。另外，Oddo等[39]回顾分析了201例无原发性急性神经系统疾病的ICU患者，其中120例脓毒症患者中32%有ESZ或PED，9%仅有ESZ，16%仅有PED，7%同时有ESZ和PED；入ICU时存在脓毒症是ESZ或PED的显著预测因子，而ESZ或PED与不良预后风险增加相关。但该研究对象不完全是脓毒症或SAE人群(存在异质性)，因此重症或神经医师无法将上述发现、结论推广到脓毒症或SAE人群。ESZ或PED与脓毒症、SAE人群预后之间的关系需要进一步探索研究。

一项多中心前瞻性观察研究对19例因社区获得性感染导致的严重脓毒症和脓毒性休克患者进行了12 h的cEEG，21%出现谵妄，42%有背景减慢，11%缺乏脑电反应性，11%存在PED，32%Synek评分≥3，上述脑电改变与病情严重程度相关，且SAE更易表现出严重的脑电表现[40]。使用ICU意识模糊评估法评估102例脓毒症或脓毒性休克患者，并观察脑电反应性，65%至少经历过一次谵妄发作。谵妄与低频脑电活动的存在、高频脑电活动的缺乏有关[41]。通过 cEEG早期检测大脑变化可能为早期识别SAE提供一种手段，为评估、诊断SAE提供依据。

脑电图衍生的监测方法评估SAE

许多脑电图衍生的监测方法可用于评估SAE。使用线性(最小二乘周期图和幅度平方相干性)、非线性方法(香农熵和互信息)量化脑电变异性是脑电图衍生的监测方法之一，以上述量化的脑电变异性为主，辅以修改后α波中相对功率变异性测量的心率变异性，可进一步明确脑电变异性与心率变异性的耦合振荡。脓毒症与较低的心率变异性、脑电变异性以及两者的耦合振荡减少有关，提示脑-心耦联的显著破坏是SAE的特征之一(表1)[42]。除了脑电监测，心电监测也有助于评估SAE。通过快速傅里叶变换测量的相对α变异性与脓毒症预后独立相关，而平均相对α功率与预后无关[43]；相对α变异性反映无刺激情况下脑电图的变化，而脑电反应性反映了有刺激因素下脑电图的变化；因此，无论是否有外在刺激影响，脑电活动的变化都与脓毒症或SAE的预后相关[32，43]。另外，不同频率脑电信号的相位相干性无法评估SAE的预后情况[44]。

表1 脑电图关键文献总结Table 1 Summary of major studies about electroencephalography

续表1

越来越多的脑电图分析方法被用于监测SAE。在临床实践中，脑电分析几乎完全依赖于线性方法。Straver等[45]应用非线性方法研究了SAE的脑电特点，结果显示半数以上的健康人脑电图呈非线性，而大部分SAE患者的Kaplan-z评分降低，提示SAE的脑电图具有非线性动力学丢失的特征(表1)。脑电图需要专业人员进行解读，且视觉脑电图分析存在潜在主观性。有研究比较了视觉 cEEG分析与自动 cEEG分析诊断谵妄的作用，结果显示视觉脑电图分析的预测准确性优于自动cEEG分析[46]，尽管如此，自动 cEEG分析是视觉cEEG分析的一个有价值的补充，但自动分析方法不能完全取代视觉cEEG分析(表1)。随着人工智能在医学领域的应用逐步增加，期待未来有更多辅助评估、诊断SAE的自动化或人工智能方法被进一步探索研究。

BSEEG监测SAE

双谱指数监视器使用传感器收集额叶脑电数据，并使用专有算法将此原始脑电数据转换为易于阅读的 0～100 范围。Shinozaki等[47]研究了BSEEG筛查、诊断谵妄的效能，在内科或ICU患者组成的测试数据集中证实BSEEG指数是诊断谵妄的重要指标(敏感性80%，特异性87.7%)，且在独立验证数据集中的敏感性为83.3%，特异性为83.3%。Watson等[48]应用双谱指数监测来自大学医疗中心的125例机械通气成年ICU患者(78例为脓毒症/肺炎)，39%发生了暴发抑制，且经历暴发抑制者预后更差。由于上述研究人群不是纯粹的脓毒症或SAE患者，因此今后研究需进一步探讨双谱指数在脓毒症、SAE人群中的应用价值。此外，BSEEG在评估、诊断非谵妄型SAE的价值仍有待进一步研究。从结局方面来说，BSEEG可用于识别具有不良结局高风险的脓毒症患者。510例非脓毒症患者及118例脓毒症患者的BSEEG 评分存在显著差异，BSEEG评分高的脓毒症患者死亡率最高，BSEEG 评分低的非脓毒症患者死亡率最低；即使调整了协变量，高BSEEG评分仍然是脓毒症患者死亡的重要预测指标(表1)[49]。总之，BSEEG可能有助于评估、诊断以谵妄为表现的SAE，且高BSEEG评分是脓毒症不良预后的危险因素。

SEP监测SAE

SEP广泛用于检测重症患者的体感系统病变[51]，也可用于评估镇静状态危重患者的脑病情况[10]。利用SEP峰值潜伏期可评估SAE的发生率和严重程度，34%的患者皮层下SEP通路受损(短潜伏期SEP延长)，84%的患者皮层SEP通路受损(长潜伏期SEP延长)；无论是否应用镇静治疗，严重脓毒症或脓毒性休克患者的SEP峰潜伏期均未发现明显差异(表2)[52]。因此，SEP是监测、量化脓毒症患者(尤其是那些应用镇静治疗的脓毒症患者)脑功能障碍的良好技术。考虑到镇静是ICU常用的治疗方法之一，在重症医学领域应用SEP评估SAE存在一定优势。

表2 SEP重要文献总结Table 2 Summary of major studies about SEP

多器官衰竭合并脑病患者的峰潜伏期均显著延长，进一步分析发现脓毒症与非脓毒症的SEP峰值潜伏期无差异[53]，提示SEP在多器官衰竭人群中无法有效评估脓毒症或SAE。在100例脓毒症伴神经系统并发症(80% 撤机失败)患者中，31%有中枢神经系统孤立异常、50%同时出现外周和中枢神经系统孤立异常，超过75%的异常是对称的(表2)[51]。如前所述，机械通气不利于临床评估SAE，因此从横向角度而言，未来需进一步探索SEP在评估接受机械通气患者SAE的应用价值。A线自回归指数被用于检测脓毒症引起的中潜伏期听觉诱发电位改变，A线自回归指数<75与诊断脓毒症密切相关，听觉诱发电位可作为脓毒症亚临床脑病的早期诊断试验(表2)[54]。然而，SEP评估预后的研究尚不充分，有待进一步探索。

SAE的长期脑功能障碍评估

很少有研究关注电生理技术评估SAE长期脑功能障碍的作用。一项双中心研究随访了ICU出院后 6～24个月的患者(25例脓毒症，19例非脓毒症)，结果显示：与健康对照组相比，ICU幸存者存在更多高频波段的EEG表现，其中脓毒症幸存者显示更多的θ和δ波，非脓毒症幸存者有更多的δ波[50]，提示ICU幸存的患者存在非特异性脑功能障碍，尤其是脓毒症幸存者的SAE比非脓毒症幸存者的脑功能障碍更严重。

新型冠状病毒肺炎相关脑功能障碍的电生理监测

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)由病毒感染，可引起脓毒症，且与较多的神经、神经精神和心理影响存在因果关系[55]。COVID-19的临床表现异质大，神经系统症状可在疾病早期出现[56]。有研究回顾了28例确诊或高度疑诊COVID-19患者的EEG，结果显示其中16例合并脓毒症，13例患有脑病；既往无神经系统病史的患者中θ波和弥漫性衰减的发生率更高[57]。期待未来有更多电生理技术监测COVID-19脓毒症的相关研究。

总结与展望

SAE在脓毒症人群中很常见，且与不良预后显著相关。脑电图是评估SAE的敏感指标，表现为弥漫性慢波活动为主，严重时可有三相波、脑电抑制，这些脑电表现以及缺乏脑电反应性与SAE的不良预后相关。监测时间较长的cEEG能更灵敏地检测SAE：谵妄与存在低频脑电活动、缺乏高频脑电活动有关。脑电图性癫痫发作和周期性癫痫样放电存在于23%～32%的脓毒症或SAE患者，与不良预后有关。另外，脑电图衍生的方法提示SAE具有非线性动力学丢失的特征，脑-心耦联显著破坏是SAE的特征之一。自动cEEG分析仅作为SAE脑电评估的补充方法。高BSEEG评分是脓毒症不良预后的重要预测指标。听觉诱发电位可早期诊断脓毒症亚临床脑病，A线自回归指数<75与脓毒症的临床诊断密切相关。各种电生理监测方法与临床表现相结合可能有助于脓毒症患者的脑功能评估。未来仍需要更大规模的研究来明确各种电生理监测方法在评估、诊断SAE流程中的作用与潜力。