2021版法国大疱性类天疱疮治疗指南解读

王思航，左亚刚

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科 疑难重症及罕见病国家重点实验室国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心，北京 100730

大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)是最常见的自身免疫性表皮下大疱病，好发于老年人，临床表现为在外观正常皮肤、红斑或荨麻疹样斑块的基础上出现紧张性水疱、大疱，尼氏症阴性。病理表现为表皮下水疱或裂隙，真皮浅层和疱液中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。直接免疫荧光显示基底膜带IgG、C3线状沉积，少数IgA、IgE线状沉积。ELISA检测血清中致病性抗BP180和抗BP230抗体水平增高。2021年10月，法国自身免疫性大疱病研究小组专家在2015年发表的BP治疗指南基础上进行了修订，发布了最新的BP治疗指南[1]，本指南基于最新的循证医学研究，为BP常见的临床类型及棘手问题提供了应对策略。在2015年的治疗指南中，对于泛发性或重度BP患者，一线治疗包括全身外用糖皮质激素(以下简称激素)或系统使用激素[0.5～0.75 mg/(kg·d)泼尼松]，也可选择单用四环素类(如多西环素)或联合烟酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、氨苯砜、苯丁酸氮芥、环孢素等，但未经过充分验证。对于局限性或轻中度BP患者，一线治疗推荐全身/局部外用激素或系统使用激素[0.5 mg/(kg·d)泼尼松]，其他治疗包括四环素类、甲氨蝶呤、氨苯砜等。在2021年指南中，仍然保留了泛发性BP、局限性BP和BP局限型全身/局部外用激素的一线治疗选择，但对于泛发性BP，系统使用激素不再作为其一线治疗选择，而局限性BP则保留了系统口服激素的一线治疗。此外，近期多项临床试验验证了包括甲氨蝶呤、生物制剂(奥马珠单抗及利妥昔单抗)、氨苯砜和多西环素等在BP治疗中的有效性及安全性，尤其甲氨蝶呤在泛发性/局限性BP的证据越来越充分，本指南推荐在外用/系统使用激素作为一线治疗的基础上，联合应用甲氨蝶呤，BP复发率更低，并论述了生物制剂(奥马珠单抗及利妥昔单抗)的使用适应证。近年来，出现越来越多的药物相关或药物诱发BP的报道，尤其是口服降糖药及靶向抗肿瘤药物的使用，也在本指南中进行了论述。本文通过解读本指南，旨在帮助临床医生更深入地掌握BP的临床管理，促使诊疗规范化。

治疗前评估

BP患者在治疗前除了组织病理学、直接和间接免疫荧光检查、血清致病性抗体测定以及一般状态和重要器官功能评估等常规检查之外，不同基础状况和采用不同治疗方案的患者还需完善有针对性的辅助检查。本指南强调，使用奥马珠单抗的患者需完善血清IgE水平测定，对于基线IgE水平较高的BP患者，抗IgE治疗可能获得更优的疗效；使用氨苯砜和柳氮磺胺吡啶的患者需完善6-磷酸葡萄糖脱氢酶水平测定，因为在6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者中，氨苯砜可能引起溶血性贫血；使用利妥昔单抗治疗的患者需完善感染指标筛查，淋巴细胞亚群、血清蛋白电泳、免疫球蛋白测定，以及心电图、超声心动图等心血管检查，尤其是老年患者和心功能不全或心律失常的患者；静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)的患者需完善血清IgA水平测定，因为部分IgA缺乏症患者由于其体内含有抗IgA抗体，可与IVIG中的IgA反应产生严重的全身性过敏反应；使用激素及免疫抑制剂(甲氨蝶呤、霉酚酸酯)的患者需完善结核感染干扰素释放试验，乙肝、梅毒、艾滋病等抗体检查，并需提前接种肺炎球菌、流感及新型冠状病毒肺炎疫苗，对于此类患者在接种完流感疫苗及第1针肺炎球菌疫苗后即可开始治疗，接种新型冠状病毒肺炎疫苗最好在BP病情稳定且免疫抑制治疗前进行，以提高疫苗的保护效果，并且在接受免疫抑制治疗的患者中不能再接种减毒活疫苗。上述内容在临床实践中具有很重要的应用价值。

关于BP严重程度的评估，BP面积指数(bullous pemphigoid disease area index，BPDAI)评分是最常用的方法。本指南将BP分为泛发性BP、局限性BP、BP局限型、激素依赖性BP和药物相关或药物诱发的BP，并基于最新的循证医学证据，提出不同类型BP的治疗方案。

泛发性BP的治疗

对于泛发性BP，在不同文献中有不同的定义。本指南定义为患者每日新发水疱≥10个和/或BPDAI>42。包括2种一线治疗选择：外用超强效激素(0.05%丙酸氯倍他索乳膏)(图1)；外用超强效激素(0.05%丙酸氯倍他索乳膏)联合甲氨蝶呤(图2)。2种一线治疗方案均包括初始治疗和维持治疗。

BP：大疱性类天疱疮；病情控制指无新发皮损，瘙痒停止，原有皮损开始愈合图1 外用超强效激素作为泛发性BP一线治疗

图2 外用超强效激素联合甲氨蝶呤作为泛发性BP一线治疗

外用超强效激素作为一线治疗方案

初始治疗：根据体表面积和疾病严重程度，每日外用30～40 g超强效激素(0.05%丙酸氯倍他索乳膏)，1～2次，直至达到病情控制(无新发皮损、瘙痒停止、原有皮损开始愈合)。外用激素必须涂抹在全身皮肤(面部除外或在面部皮损部位外用弱效激素)。一旦达到病情控制，外用激素以相同剂量持续使用15 d，之后4个月逐渐减量(每日1次、隔日1次、每周2次、每周1次各使用1个月)(推荐等级：A级)。该治疗方案与国内外大多数指南基本相同。

维持治疗：本指南强调，在治疗4个月后，若病情完全控制且ELISA检测抗BP180抗体小于27 U/ml[2]，可以考虑停止治疗。早期停止治疗可减少患者死亡率和严重不良反应的发生率，然而停止治疗之后2个月内病情复发的风险也会相应增加[3]。因此，本指南建议外用超强效激素(0.05%丙酸氯倍他索乳膏)10～20 g每周1次维持治疗6～12个月，以减少复发率[3]。本指南将抗BP180小于27 U/ml作为停止治疗的标准之一，首次出现在BP的治疗指南中。

对于局部外用超强效激素15 d后病情未控制的患者，本指南建议增加外用激素的剂量至40 g/d。若还未达到病情控制，可根据情况选择系统使用激素及免疫抑制剂、生物制剂(奥马珠单抗或利妥昔单抗)、IVIG或多西环素。

系统使用激素及免疫抑制剂：在增加外用激素剂量后8～10 d，若病情仍未控制，可考虑以下2种方案：外用激素联合口服0.5 mg/(kg·d)泼尼松；在无免疫抑制剂禁忌证的患者中，外用激素联合免疫抑制剂(甲氨蝶呤10～12.5 mg/周或霉酚酸酯1～3 g/d)(推荐等级：B级)。由于环磷酰胺在老年患者中的潜在不良反应，本指南不推荐使用。

使用生物制剂(奥马珠单抗或利妥昔单抗)：若系统使用激素和/或免疫抑制剂无效或存在禁忌证时，可考虑生物制剂，如奥马珠单抗或利妥昔单抗。本指南中提到，对于荨麻疹样皮损、外周血嗜酸性粒细胞增高(超过1×109/L)和血清IgE水平增高时，使用奥马珠单抗可能会获得更好的疗效。而对于利妥昔单抗，禁忌证相对较多，如过敏、严重的心脏疾病、严重和/或近期感染、严重免疫抑制、需接种减毒活疫苗以及孕妇等。在临床实践中，奥马珠单抗可能比利妥昔单抗更安全有效，但此结论尚未得到文献支持。奥马珠单抗治疗BP的剂量同哮喘的治疗方案，即300 mg皮下注射，每月1次，然而在停用后，BP的复发率超过80%[4]。对于利妥昔单抗，通常在第0天和第15天分别予1 g静脉输注。一项针对17例复发性BP的前瞻性研究显示在经过利妥昔单抗治疗1个疗程后，所有患者均达到完全病情控制，然而在治疗后第1年和第2年的复发率分别高达44.1%和66.5%[5]。因此，在使用奥马珠单抗或利妥昔单抗治疗的患者中，即使达到病情控制，仍需一段时间的维持治疗。

使用IVIG或多西环素：IVIG有助于控制严重及难治性BP，但在中长期缓解率方面并无明显优势[6-7]。此外，IVIG的不良反应包括急性肾功能不全、血栓形成、无菌性脑膜炎及急性心功能不全。因此在老年患者的应用中需格外注意。对于一般情况差，或对口服激素及免疫抑制剂存在禁忌证的患者，可以考虑口服多西环素200 mg/d。当然，由于在国内很多医疗机构无多西环素，米诺环素(100 mg，每日2次，老年患者50 mg，每日2次)也可作为治疗选择。

外用超强效激素联合甲氨蝶呤作为一线治疗方案

在本指南中明确了甲氨蝶呤的使用禁忌证包括：严重的肾功能不全(肌酐清除率<30 ml/min)、严重肝病、慢性活动性感染(结核及人类免疫缺陷病毒感染)、血常规显著异常、接种减毒活疫苗(尤其是黄热病)、与甲氧苄啶联合及严重的低白蛋白血症(白蛋白<25 g/L)。相对禁忌证包括：多种药物治疗、中度肾功能不全(肌酐清除率<50 ml/min)、相关的肺部疾病、肿瘤、一般情况差等。同时指南强调甲氨蝶呤只需每周服用1次，对于依从性差或理解能力不强的患者，需谨慎用药或采用皮下注射的方法。

初始治疗：甲氨蝶呤10～12.5 mg/周(患者体重>60 kg，给予12.5 mg/周；肌酐清除率<50 ml/min，给予10 mg/周)，给药途径包括口服和皮下注射；联合外用超强效激素(0.05%丙酸氯倍他索乳膏)20～40 g/d(取决于皮损面积和新发水疱数目，若每日新发水疱>10个，可增至30～40 g/d)。达到病情控制后，外用激素逐渐减量，其时长至少需3个月以上，因为甲氨蝶呤达峰时间约需3个月。

维持治疗：甲氨蝶呤维持治疗的具体剂量以及持续时间尚未完全确定，本指南推荐维持治疗9～24个月。

初始治疗2周病情未控制：若外用超强效激素联合甲氨蝶呤治疗15 d仍未控制病情，本指南建议将外用激素的剂量增加至每日30 g或40 g，继续使用8～10 d，如仍未达到病情控制，可在甲氨蝶呤联合外用超强效激素的基础上，考虑增加以下2种选择：加用口服泼尼松0.5 mg/(kg·d)；联合奥马珠单抗或IVIG，其中奥马珠单抗对于老年患者更为安全。对于一般情况好且无肾功能损害的患者，可考虑增加甲氨蝶呤剂量。由于甲氨蝶呤达峰时间需3个月，在这3个月内不推荐换用其他免疫抑制剂如霉酚酸酯或利妥昔单抗。

不推荐作为泛发性BP一线治疗方案

在本指南中，把不推荐作为一线治疗的方案也进行了详述。其中系统口服激素在多个国内外指南中均被认为是泛发性BP一线治疗方案[8-9]，但在本指南中并不推荐。不推荐作为一线治疗的方案包括4种：

口服中等剂量泼尼松[0.5 mg/(kg·d)]：基于法国的一项由欧洲皮肤病学与性病学协会(European Academy of Dermatology and Venereology，EADV)进行的多中心临床试验(以下简称EADV试验)结果显示，口服激素治疗重度(BPDAI≥57)和轻中度BP(20≤BPDAI≤56)的疾病控制率分别为44.2%和69.4%，远低于英国皮肤病学临床试验网络大疱病研究协会的研究结果：口服激素治疗重度(每日新发水疱>30个)和轻中度BP(10个<每日新发水疱<30个)的疾病控制率分别为98%和75%[10]。因此本指南不再推荐口服中等剂量激素作为泛发性或重度BP的一线治疗。而对于局限性或轻中度患者EADV试验显示有接近70%的疾病控制率，因此口服激素治疗局限性BP在本指南中仍然作为一线治疗方案之一。

口服激素联合利妥昔单抗：口服激素联合利妥昔单抗治疗BP的有效性和安全性尚未明确[11]，因此不推荐其作为一线治疗选择。

口服激素联合氨苯砜：德国的一项多中心开放性临床试验阐释了氨苯砜可加速口服激素的减量[12]，但氨苯砜治疗1年后的完全缓解率非常低(14.8%)。此外对于老年患者，氨苯砜使用可能会出现严重且难以控制的不良反应，包括溶血性贫血、高铁血红蛋白血症、粒细胞缺乏症、少见的消化系统不良反应、神经病变、皮肤不良反应如药物超敏反应综合征、Stevens-Johnson综合征和光敏性皮肤病。虽然尚无强有力的证据，但氨苯砜常用在伴有黏膜损害的大疱性皮肤病患者。

多西环素联合外用激素(0.05%倍他米松乳膏或0.05%丙酸氯倍他索乳膏)：英国皮肤病学临床试验网络大疱病研究协会的研究显示，口服多西环素联合外用强效激素在初始治疗6周的疗效并不比口服0.5 mg/(kg·d)泼尼松差，而且52周时发生严重不良反应的概率更低[10]。但这一非劣势性研究设计允许在第6周后根据患者情况切换不同的治疗方案。例如，如果疗效不好，患者可以从口服多西环素组转为口服激素组，而且两组间允许有较大的疗效差距，故不能很好地证明多西环素的疗效，且缺乏随机对照临床试验设计的同质性和因果清晰度。因此，本指南建议以下情况可选择多西环素治疗：对口服激素和/或免疫抑制剂存在禁忌；外用激素减量过程中或撤药后多次复发；外用激素出现严重不良反应；现实情况不方便外用激素使用如缺乏护理条件、亲属不同意等。总之，此部分内容与既往报道的国内外指南差别较大。

局限性BP的治疗

本指南定义局限性BP指患者每日新发水疱<10个和/或BPDAI<42。包括4种一线治疗选择：外用超强效激素、口服激素、外用超强效激素联合甲氨蝶呤和外用强效激素联合多西环素(图3)。

图3 局限性BP的4种一线治疗

外用超强效激素(0.05%丙酸氯倍他索乳膏)

初始治疗：外用激素治疗局限性BP得到了国内外专家的一致认可，均为一线治疗方案[8]。本指南中强调可根据患者皮损的体表面积，外用超强效激素(0.05%丙酸氯倍他索乳膏)20～30 g/d，涂抹于全身，包括正常皮肤(面部除外或在面部皮损部位外用弱效激素)，每日1～2次，直至达到病情控制。并以相同剂量持续使用10～15 d，之后逐渐减量，需维持4个月以上(推荐等级：A级)。

维持治疗：在第4个月时，若病情完全控制且ELISA检测抗BP180抗体小于27 U/ml，可以考虑停止治疗[2](推荐等级：B级)。若未满足以上条件，继续外用10～20 g超强效激素(0.05%丙酸氯倍他索乳膏)维持治疗，每周1次，持续约6～12个月(推荐等级：A级)。

初始治疗2周病情未控制：外用激素治疗15 d时病情未控制，增加外用激素剂量至30～40 g/d(推荐等级：A级)。若高剂量外用激素使用8～10 d病情尚未控制，根据患者的合并症及禁忌证，选用口服泼尼松[0.3～0.5 mg/(kg·d)]治疗或免疫抑制剂(甲氨蝶呤10～12.5 mg/周或霉酚酸酯1～2 g/d)(推荐等级：B级)。若系统使用激素和/或免疫抑制剂无效，需参照泛发性BP治疗原则。对于一般情况差，或对口服激素和免疫抑制剂存在禁忌的患者，可选用多西环素200 mg/d(推荐等级：A级)。此部分内容与国内外指南基本相同，但治疗4个月后，若抗BP180小于27 U/ml可考虑停止治疗，该内容在其他指南中未提及。

口服中等剂量激素

初始治疗：与泛发性BP不同，口服中等剂量泼尼松[0.5 mg/(kg·d)]与外用超强效激素治疗局限性BP具有相似的疗效和不良反应[13](推荐等级：A级)。

维持治疗：口服激素治疗的确切时间尚未完全明确，本指南建议激素逐步减量，口服4～9个月后停止治疗。这一减量方案与中国指南的减量方案差别较大，是否适合于中国国情，尚有待进一步研究[8，14]。

初始治疗2周病情未控制：若口服0.5 mg/(kg·d)泼尼松后15 d病情未控制，本指南中提供了以下2种选择：增加口服激素剂量至0.75 mg/(kg·d)(推荐等级：B级)、增加外用激素治疗。若增加泼尼松剂量治疗8～10 d后仍未控制，则需根据患者的合并症及并发症，选用免疫抑制剂，甲氨蝶呤10～12.5 mg/周或霉酚酸酯1～2 g/d(推荐等级：B级)。对于免疫抑制剂存在禁忌的患者，可选用奥马珠单抗(推荐等级：C级)或多西环素治疗(推荐等级：A级)。

外用超强效激素(0.05%丙酸氯倍他索乳膏)联合甲氨蝶呤甲氨蝶呤在预防BP复发方面具有很好的疗效(推荐等级：A级)。既往研究表明，外用或口服激素单药治疗，不使用免疫抑制剂，局限性BP 1年后复发率分别高达35%和39%[13]，故推荐联合甲氨蝶呤以减少复发率。甲氨蝶呤的剂量仍为10～12.5 mg/周，维持治疗及未达到疾病控制的治疗方法同泛发性BP。

外用强效激素(0.05%倍他米松乳膏)联合多西环素对于口服激素和/或甲氨蝶呤存在禁忌，以及由于其他原因如无护理条件、家属不同意而不能使用外用激素者，可选用该治疗方案(推荐等级：A级)。本指南推荐多西环素的使用时间为12个月。若多西环素联合外用强效激素治疗2周后病情未控制，可考虑以下选择：外用超强效激素、奥马珠单抗、单独口服激素、或排除禁忌证后联合免疫抑制剂。

BP局限型的治疗

在本指南中，对BP局限型定义为皮损局限于身体某一部位。初始治疗以外用超强效激素(0.05%丙酸氯倍他索乳膏)10 g/d，每日1次于皮损处，直至病情控制。继续外用15 d，然后逐渐减量，共计超过4个月。若初始治疗15 d后皮损持续存在，需增加剂量至20～30 g/d。若仍不能达到病情控制，则需参照泛发性BP或局限性BP的治疗原则(图4)。

图4 BP局限型的治疗

激素依赖性BP的治疗

本指南对激素依赖性BP定义为在口服或外用激素减量过程中多次复发，导致减量困难。可考虑以下选择。

局部或口服激素在无禁忌证的情况下，加用传统的免疫抑制剂如甲氨蝶呤10～12.5 mg/周或霉酚酸酯1～2 g/d(推荐等级：B级)。而对于一般情况差、对免疫抑制剂存在禁忌的患者，通常采用奥马珠单抗，尤其适用于荨麻疹样斑块性皮损、外周血嗜酸性粒细胞增高、IgE增高的患者(推荐等级：C级)。亦可使用多西环素200 mg/d。

局部或外用激素联合免疫抑制剂在联合使用激素及免疫抑制剂的患者中，若病情复发，首先考虑增加免疫抑制剂的剂量，其次考虑使用其他免疫抑制剂或利妥昔单抗。尽管没有强有力的证据，但对于有荨麻疹样斑块性皮损、外周血嗜酸性粒细胞增高、IgE增高的患者，可考虑奥马珠单抗治疗(推荐等级：C级)。

药物诱发/药物相关BP的治疗

目前研究发现利尿剂(呋塞米、布美他尼)、抗醛固酮药(螺内酯)、抗心律失常药(胺碘酮)、精神类药物、口服降糖药(维格列汀等)均与BP的发生有关。近年来，在接受免疫治疗如抗PD-1/PD-L1的年轻患者中也有药物诱发BP的报道。由于目前尚无关于停药还是继续用药的比较研究，因此治疗方案还不能确定。本指南建议可以根据BP发生的时间、严重程度、诱发药物是否必须使用等因素综合考虑。例如糖尿病患者在口服维格列汀后发生BP，如果服用时间较长，且BP症状易于控制，则可继续使用；如果是近期使用的或BP病情较重者，可以考虑换用其他类型口服降糖药。而对于使用抗PD-1/PD-L1的患者，如果BP皮损可用标准治疗方案控制，可以继续使用。如需大剂量系统使用激素和/或免疫抑制剂，则需与肿瘤科医生共同决策。

BP患者的皮肤护理及营养管理

BP患者发生皮损部位的感染，可进行清洁沐浴，如臭氧浴、高锰酸钾浴等，但其在无感染皮损的患者中的意义尚不明确。对于广泛糜烂性皮损的患者，可使用非黏性界面辅料及硅胶型辅料，以减轻患者痛苦，加快皮损愈合。

严重的BP或黏膜部位受累的患者常常发生营养不良(体重指数小于21，血浆白蛋白小于35 g/L)。本指南建议每日需摄入30～35 kcal/kg(1 kcal=4.184 kg)能量，其中包括1.2～1.5 g/kg的蛋白质，也可使用膳食补充剂，并摄入足够的水分[30 ml/(kg·d)]。另外需祛除导致营养不良的因素，黏膜受累的患者可使用含有麻醉成分的漱口水，对于蛋白丢失过多的患者适当补充优质蛋白，疼痛严重的患者给予止痛治疗，抑郁焦虑的患者对症处理，并请营养科会诊评估营养需求。

激素相关性并发症的预防

除了激素相关性骨质疏松的预防，关于激素并发症的预防方案尚未得到强有力的文献支持。对于口服激素引起的并发症，本指南提出了以下4点建议：若无高血压、心力衰竭等心血管危险因素的患者，不应要求无盐饮食；虽然口服激素通常需要配合服用钾补充剂，但其临床价值尚未被证实，而口服激素和一些导致低血钾药物联合使用时，更易发生低血钾；对于糖尿病和非糖尿病患者均推荐低升糖指数饮食，但其价值尚未被证实；维生素+钙替代疗法可预防激素治疗引起的骨质疏松。局部外用激素不会引起水钠潴留，因此不需要无盐饮食。全身大面积外用激素会经皮吸收，从而引起系统的不良反应，需监测患者的血压和体重，及时对症处理，尤其是在大剂量外用激素的初始阶段。在长期外用激素维持治疗的患者中也推荐维生素+钙替代疗法预防骨质疏松。口服及外用激素治疗都可能导致促肾上腺皮质激素不足。长期口服激素治疗的患者突然停药可能会导致急性肾上腺功能不全，可选择氢化可的松治疗直至皮质醇节律完全恢复，或仅在应激、手术或感染的情况下采用氢化可的松替代疗法。临床实践中，前一种方案更适用于老年患者，在外用激素减量至20 g/周或口服激素减量至0.1 mg/(kg·d)时，可使用20～30 mg氢化可的松替代治疗。但国内通常口服激素减量和维持时间较长，可持续2～3年，很少选择氢化可的松替代，而选择隔日服用泼尼松5～20 mg维持[8]。检测下丘脑-垂体-肾上腺轴(如测定上午8点的血皮质醇浓度)的意义尚未在使用氢化可的松替代治疗的患者中明确。

2021版法国BP治疗指南较其他指南更新内容

早在2016年，由左亚刚和晋红中教授执笔撰写的《大疱性类天疱疮诊断和治疗的专家建议》[14]使得BP的诊疗逐渐规范化。近期，由中华医学会皮肤性病学分会及中国医师协会皮肤科医师分会组织大疱病领域专家，共同编写《自身免疫性表皮下大疱病诊疗共识(2022)》[8]，阐述了包括BP、黏膜类天疱疮等9种自身免疫性表皮下大疱病的诊断及治疗，是目前国内该领域最新的挈领性文献。两篇专家共识均参照国内外权威指南并根据国内诊疗现状进行修订，对于局限性或轻中度BP采用以外用激素为主的治疗，而对于泛发性或重度BP国内的专家共识均推荐系统使用及外用激素作为一线治疗[8，14]。2015年由EADV与欧洲皮肤病论坛联合发布了BP治疗指南[9]。本指南建议将口服中等剂量[0.5 mg/(kg·d)]泼尼松作为泛发性BP的一线治疗，尽管缺乏强有力的循证医学证据[9]。而2021版指南最大的亮点即口服中等剂量激素不再作为泛发性BP的一线治疗，这与先前发布的国内外指南或专家共识均不同。早在2002年，Joly等[13]证实在泛发性BP患者中外用超强效激素比口服1 mg/(kg·d)泼尼松更为安全有效，而在中度BP患者中外用超强效激素与口服0.5 mg/(kg·d)泼尼松具有相似的疗效和安全性，进而强调了外用激素在BP治疗中的地位。结合近期法国的多中心EADV试验，本指南不再推荐口服中等剂量激素作为泛发性BP的一线治疗。而对于局限性或轻中度患者，EADV试验显示口服激素有约70%的疾病控制率，因此口服激素对于局限性BP在本指南中仍然作为一线治疗方案之一。但口服激素治疗的确切时间尚未完全明确，本指南建议激素逐步减量，口服4～9个月后停止治疗。这一减量方案与中国指南的减量方案差别较大，国内指南仅在中重度BP(BPDAI≥20)推荐系统口服激素治疗，其治疗减量维持时间通常需2～3年，若减量过程中有新发皮疹则维持原剂量，因此这一方案是否适合于中国国情，尚有待进一步研究。除系统口服激素之外，本指南中还列举了其他3个不推荐作为泛发性BP一线治疗的方案，包括口服激素联合利妥昔单抗、口服激素联合氨苯砜、多西环素联合外用激素，因其证据等级尚不充分或在老年患者中有潜在的风险，故不推荐用于一线治疗。除此之外，另一项临床试验则通过比较温和的外用激素减量方案(丙酸氯倍他索10～30 g/d，4个月快速减量)及标准方案(丙酸氯倍他索40 g/d，12个月逐渐减量)在中度或重度BP中的有效性和安全性，发现温和减量方案在中度BP患者中显示出更高的安全性，可改善患者预后[3]。本指南亦建议此种方案作为局限性或轻中度BP的一线治疗选择之一。对于外用或系统使用激素不能完全控制的患者可加用免疫抑制剂(甲氨蝶呤或霉酚酸酯)治疗，本指南推荐霉酚酸酯1～3 g/d，但该剂量不适用于国内患者，根据国内指南推荐选用霉酚酸酯1～2 g/d，分2次口服。由于国内多数医疗机构无丙酸氯倍他索乳膏，也可选用0.05%卤米松乳膏或卤米松/三氯生乳膏治疗。本指南将抗BP180 < 27 U/ml作为停止治疗的标准之一，这一指标首次出现在BP的治疗指南中，既往研究显示其阳性预测值为90.9%，阴性预测值为51.2%。对于无法检测抗BP180抗体的医疗机构，也可选择通过直接免疫荧光检查，阴性者可考虑停止治疗[2]。继上一版指南出版之后，许多关于甲氨蝶呤、生物制剂(奥马珠单抗及利妥昔单抗)以及氨苯砜和多西环素在BP治疗中的开放试验和随机对照试验相继发表，本指南也依据这些研究结果对此进行了补充。此外，由药物诱发的BP相继被报道，尤其是抗PD-1/PD-L1的药物，如何处理这些情况，在本指南中也得到了详细的论述。一些新上市的生物制剂，如度普利尤单抗在BP患者的治疗中也显示出良好的效果，由于尚无大样本随机临床试验的支持[15]，未在本文叙述。