间充质干细胞治疗哮喘的作用机制

王 涛，汪 俊

1南昌大学医学部，南昌 330006 2江西省人民医院(南昌医学院第一附属医院)，南昌 330006

哮喘是全球范围内常见的气道异质性炎症性疾病，涉及多种细胞(包括嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等)参与。这些细胞释放的炎症因子会促进气道黏液分泌增加和杯状细胞化生。此外，上皮细胞的损伤和支气管平滑肌细胞的增殖会导致气道高反应性和气道重塑的发生。哮喘的临床特征主要表现为反复发作的喘息、呼吸短促、伴或不伴胸闷和咳嗽等症状，常表现为可变性呼气气流受限。症状和气流受限的强度随时间呈特征性改变[1-2]。目前全球患哮喘人数将近3亿，随着患病率的上升，3年后患病人数预计将增加1亿[3]。我国20岁及以上人群哮喘患病率4.2%，患病人数达到4570万[4]。

哮喘的临床及炎症异质性使其控制性差并难以确定适合特定患者的治疗方案。哮喘患者在症状、气道功能、气道重塑、气道超敏反应、炎症严重程度和类型以及药物反应方面存在差异。许多哮喘患者对β2激动剂以及吸入性皮质类固醇治疗反应良好。此外，白三烯、胆碱能拮抗药物可用于抑制严重哮喘。但这些治疗只缓解症状，而未对发病的免疫因素进行调节[5]。间充质干细胞 (mesenchymal stem cell，MSC)是一种来源于多个组织的成体干细胞，具有多向分化潜能。近年来，国内外已有多种免疫性疾病在应用MSC治疗后取得良好效果，比如系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病、干燥综合征、硬皮病、类风湿性关节炎和糖尿病并发症等[6-7]。MSC减轻哮喘症状的机制包括免疫调节、抑制炎症、改善气道重塑。本文就 MSC 在哮喘治疗方面的作用机制研究进展进行综述。

哮喘的发病机制

支气管哮喘是多种细胞和细胞成分参与的慢性气道炎症性疾病，主要包括气道高反应性、气道重塑及黏液过量分泌等，其具体发病机制尚未明确。

哮喘目前较为广泛认同的发病机制：人树突状细胞(dendritic cell，DC)捕获空气过敏原，并诱导效应 Th2 细胞促进浆细胞分泌IgE，该IgE与在嗜碱性粒细胞和肥大细胞上表达的IgEFc受体 (Fc εRI)结合。再次接触过敏原会导致 Fc ε RI交联，导致激活的肥大细胞和嗜碱性粒细胞大量释放组胺、前列腺素和白三烯，从而诱导气道平滑肌细胞收缩和气流阻塞。此外，活化的肥大细胞和嗜碱性粒细胞会释放炎性细胞因子和趋化因子，使循环中的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和 CD4+Th2 细胞大量积聚在发炎的气道中。CD4+Th2分别以白细胞介素(interleukin，IL)-5、IL-13依赖性方式促进嗜酸性粒细胞的活化和诱导杯状细胞化生。从活化的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞释放的细胞因子和基质降解酶通过对上皮层造成损伤，促进支气管收缩和细胞外基质的沉积，为气道高反应性和气道重塑奠定基础[8-10]。

MSC的主要种类及特点

MSC是具有自我更新能力的多能非造血干细胞，由Caplan[11]在20世纪80年代首次命名。它们已被识别并从各种人体组织中分离出来，包括脂肪组织、骨髓、脐带血、羊水、羊膜、牙髓、子宫内膜、外周血、唾液腺和滑液等。国际细胞治疗学会已经提出了其定义的最小标准。根据共识，MSC应：(1)仅表达非特异性表面标志CD29、CD71、CD73、CD90、CD105、CD271，缺乏CD14、CD34、CD45、CD11b和CD19等造血细胞表面标志；(2)具有塑料黏附特性；(3)具有体外分化成中胚层谱系细胞的能力，包括成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞[12-14]。如今，从脂肪组织、骨髓、脐带沃顿胶收获的MSC代表了最广泛描述的MSC亚群[15]。MSC 还具有低免疫原性[16]。由于MSC上主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)Ⅱ类分子、Fas配体(FasL)和T细胞共刺激分子低水平表达，因此MSC更容易逃避免疫系统的免疫排斥[17-18]。各MSC类型如表1所示。

表1 间充质干细胞的种类及生物学特性Table 1 Types and biological characteristics of mesenchymal stem cells

MSC在哮喘中的生物学特性及作用

MSC免疫调节作用目前关于 MSC 治疗哮喘的免疫调节作用，主要有以下几种潜在机制：(1)抑制CD4+和CD8+T细胞增殖及分化[30]；(2)抑制致炎性巨噬细胞和DC成熟与分化[31]；(3)抑制嗜酸性粒细胞；(4)限制B细胞成熟和抗体产生[32]。

MSC对DC的免疫调节DC在哮喘的发病早期发挥重要作用，成熟的DC通过激活效应T细胞(如Th1和Th17细胞)和抑制调节性T细胞的产生，在驱动自身免疫方面起着至关重要的作用。未成熟的DC表达高水平的模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)。当病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)以及损伤相关的分子模式(damage associated molecular patterns，DAMP)的广泛传入信号被PRR检测到，会导致一系列细胞内信号分子的激活，如丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)、干扰素调节因子(interferon regulatory factor，IRF)，随后诱导共刺激分子的上调以及促炎细胞因子，干扰素(interferon，IFN)和趋化因子的释放[33]。

有研究表明MSC衍生的外泌体(extracellular vesicle)能诱导耐受性树突状细胞(tolerogenic dendritic cell，tolDC)产生[34-36]。miR-21-5p是MSC外泌体中含量最高的miRNA之一，其转染可导致DC的趋化因子受体CCR7表达减少，迁移至淋巴组织能力降低，从而阻碍自身成熟与分化[37]。该抑制作用可能与MSC保留E-钙黏蛋白在DC上的表达有关[38-39]。

MSC也可以通过旁分泌的方式抑制早期DC的成熟与分化，前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)发挥着核心作用[40-41]。PGE2还能与巨噬细胞上的前列腺素EP2和EP4受体相互作用而减少巨噬细胞的激活，并导致其释放IL-10[42]。IL-10的抗炎特性被认为是MSC介导的免疫调节的关键因素。其功能与以下方面相关：下调Th2和Th17衍生的细胞因子，调节共刺激分子在DC上的表达，从而诱导其耐受表型，阻断NF-κB信号传导，抑制炎症发展等[43]。

MSC还能旁分泌肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)，并通过磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)途径诱导成熟的DC(mDC)分化成tolDC。HGF增加了PD-L1在DC上的表达，介导了调节性T细胞(regulatory cell，Treg)产生。HGF还可以减少淋巴细胞增殖和IL-12分泌，增加抗炎因子TGF-β和IL-10的产生[44]。此外，MSC还可以旁分泌半乳糖凝集素3(galectin-3，Gal-3)、肿瘤坏死因子α刺激基因-6(tumor necrosis factor α stimulated gene 6，TSG-6)，降低共刺激分子MHC Ⅱ类分子，CD80和CD86的表达并干扰DC的抗原呈递能力，从而诱导耐受表型[45-46]。

MSC也能以直接接触的方式抑制DC功能。Alidinucci等[47]发现，MSC可与DC直接接触改变其细胞骨架组织，使DC激活过程受到阻碍，从而无法有效激活T细胞。可见，MSC可以通过多种作用方式和作用途径诱导调节性DC的产生，从而诱导抗炎细胞的形成和抗炎因子的表达。因此MSC抑制DC分化与成熟可能是减轻哮喘炎症的可行策略。

抑制 DC成熟或诱导其耐受可下调共刺激分子和促炎细胞因子的表达，上调抑制分子(PDL1、CD95L、IDO)和抗炎细胞因子(TGF-β、IL-10)的表达[33]。由于MHC分子、共刺激分子和Th1/Th2极化信号的缺失或低表达，未成熟DC会促使初始T细胞中的Treg发育。未成熟DC通过分泌一氧化氮(NO)调节IL-2信号通路的多个成员(如Jak3和Jak1激酶)来抑制T细胞增殖。未成熟DC旁分泌PGE2上调吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)在DC中的表达和内源性IL-10的产生，从而抑制T细胞增殖[48-49]。此外，PGE2也能通过调节IL-2的产生和IL-2R(CD25)在DC上的表达来抑制T细胞的增殖[50]。然而有其他研究表明，PGE2介导的EP2/EP4→cAMP→IRF1途径抑制IL-27的产生从而下调IL-12、上调IL-23的表达，增强DC诱导Th2/Th17细胞的能力[51]。Th2/Th17细胞在哮喘发展中处于重要地位，这些研究表明PEG2不完全是抗炎的，它还具有引起炎症的能力。

MSC影响T细胞作用T淋巴细胞的免疫应答对哮喘的发生至关重要。MSC除了通过与DC的相互作用影响T细胞的增殖、分化、迁移，其本身也能通过直接接触或旁分泌的方式影响T细胞的生理活动。

抑制T细胞增殖：哮喘发生时，T细胞异常增殖会引起炎症介质释放的级联反应，因此抑制T细胞是MSC抑制哮喘症状的有效方式。MSC可直接分泌可溶性因子(包括 IDO、NO、HO-1)诱导T细胞凋亡或细胞周期停滞。IDO 可将色氨酸降解为犬尿氨酸和有毒代谢物(喹啉酸和 3-羟基邻氨基苯甲酸)，从而抑制 T 细胞的增殖或诱导其凋亡[52-53]。而NO抑制 T 细胞中转录激活因子的磷酸化，从而抑制细胞增殖[54-55]。血红素加氧酶1(heme oxygenase 1，HO-1)的上调也有助于 MSC 诱导的 T 细胞抑制。细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK) 的磷酸化参与了细胞增殖，HO-1/CO 通过抑制 MAPK/ERK 激酶通路抑制 T 细胞增殖[56-58]。

改善Th1/Th2平衡：Th1/Th2 失衡引起的 Th2 优势是嗜酸性哮喘发病机制中的主要免疫学机制[59]。Th1分泌的细胞因子(IL-2和IFN-γ)可抑制Th2分化、巨噬细胞和中性粒细胞的募集和激活。然而，Th2分泌的细胞因子(如IL-4、IL-5 和 IL-13)可引起炎症细胞的增加和募集[60]。上调Th1细胞表型被认为能够保护机体免受过敏炎症反应的侵害。

研究发现MSC通过影响特异性CD4T淋巴细胞的分化来促进Th1细胞表型的表达，抑制Th2细胞介导的变应性气道炎症，使气道炎症反应明显减轻[61-63]。在Th2主导的炎性环境中，IL-4和/或IL-13激活MSC中的信号传导及转录激活蛋白6(signal transducer and activator of transcription 6，STAT6)，会导致TGF-β的产生增加，从而抑制肺部正在进行的 Th2细胞驱动的炎症。Shin等[64]发现，对屋尘螨/柴油废气颗粒物诱导的哮喘小鼠应用hUC-MSC，直接下调了哮喘小鼠 Th2 细胞和2型先天淋巴细胞的IL-5和IL-13的产生以改善哮喘。综上，MSC主要通过抑制Th2细胞表型及其促炎因子改善Th1/Th2平衡。

改善Th17/Tregs平衡：Th17 和调节性 T 细胞 (Treg) 之间的不平衡是介导中性粒细胞向肺部募集并参与气道炎症的重要机制[65]。Th17 细胞通过分泌炎症因子诱导哮喘，其主要分泌的IL-17可加重哮喘小鼠模型的气道炎症和气道高反应性，IL-17分泌增加会抑制IL-10的产生。同时，IL-8的大量分泌诱导中性粒细胞迁移至气道并释放炎症介质，从而加重气道炎症[66-68]。Treg细胞可以通过细胞毒性T淋巴细胞抗原-4及其配体B7相互作用或促进IL-10和TGF-β的产生来诱导DC的IDO表达[33，69]。Treg细胞还表达高水平的CD25(IL-2Ra)，并且被认为与免疫效应细胞竞争IL-2，从而改善炎症环境[70]。因此，下调Th17/Treg被认为能够促进机体免疫耐受，从而抑制炎症的持续发展。

据研究，Th17/Treg失衡可能由叉头状/翅膀状螺旋转录因子P3(Foxp3)/维甲酸相关孤儿核受体γt(retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptorγt，RORγt)改变所介导。hPMSC可能通过表面的CC54与Th17细胞上的CDR6相互黏附，并通过PGE2诱导FOXP3位点启动子激活，促使IL-10产生和组蛋白H3K4me3三甲基化，随后抑制RAR相关孤儿受体C(RORC)。因此，Th17细胞失去其免疫激活特性并获得抑制(调节)功能，以增加Treg细胞量来改善哮喘中的炎症[67，71]。与IL-10形成鲜明对比的是，IL-35代表了属于IL-12家族的相对较新的细胞因子[72]。IL-35的免疫调节特性也与Treg的选择性扩增和Th17免疫应答的降低有关。此外，MSC衍生的IL-35促进B细胞转化为产生IL-10的调节性B细胞(Breg)[72-73]。由此可见，MSC的抗炎因子对调节性免疫细胞存在促进作用，这进一步表明MSC对哮喘的治疗价值。

MSC外泌体miR-1470可以上调细胞周期蛋白激酶抑制基因p27kip1表达，使哮喘小鼠Foxp3+Treg免疫抑制活性提高[74]。MSC还能通过程序性细胞死亡配体1(PD-L1，也称为B7-H1)和程序性细胞死亡配体2(PD-L2，也称为B7-DC)更高的表达诱导Treg细胞的发生从而抑制T细胞反应[75-76]。PD-L1/PD-1相互作用还被证明可以下调Th17细胞活性并减少幼稚的CD4+T细胞分化到Th1和Th17细胞。抑制Th17细胞的作用似乎由IL-25/STAT3/PD-L1轴调节[77]。研究发现PD-1受体及PD-L1相互作用对促进诱导Treg细胞以及抑制Th17细胞至关重要。因此，MSC可成为降低过敏性哮喘气道高反应性和气道炎症有利治疗靶点。

MSC调节巨噬细胞极化或活化巨噬细胞可极化为M1 或 M2 表型，并参与炎症的发生和消退，这与哮喘的发展密切相关。M1型巨噬细胞分泌的促炎因子可加重气道高反应性，同时促进中性粒细胞趋化募集和释放炎性因子，放大炎性效应，损害肺组织。研究显示，M1 巨噬细胞标志物在类固醇抵抗性哮喘患者的肺泡灌洗液中大量存在，表明M1型巨噬细胞在重度哮喘的发生中起关键作用。与 M1 巨噬细胞不同，M2 巨噬细胞通常发挥抗炎和免疫调节作用。M2型巨噬细胞分泌的细胞因子 IL-4、IL-10、TGFβ可有效减轻气道炎症、促进肺损伤修复、改善气道重塑[78-80]。研究还发现M2巨噬细胞能分泌趋化因子配体18(CCL18)和IL-10，并诱导Treg细胞分化，从而减轻哮喘[81]。M2巨噬细胞也可以通过分泌NO、IDO和上调表面分子PD-L2的表达来诱导Treg细胞分化[41]。Li等[82]证实，M2型巨噬细胞衍生的外泌体携带miR-370通过下调MAPK/STAT1信号通路来缓解哮喘进展。这些发现表明，诱导M2巨噬细胞可能是治疗哮喘可行策略。

研究表明，MSC可以抑制M1炎症因子的表达，增加M2抗炎因子的表达，并可通过旁分泌TGF-β所介导的Akt/FoxO1信号途径将巨噬细胞从炎性M1表型极化为抗炎M2表型[83-84]。此外，MSC外泌体也有这种作用，可能与肿瘤坏死因子受体相关因子1(tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF1)介导的NF-κB信号通路被抑制有关，同时TRAF1表达的抑制也能激活AKT信号途径[79-80，85]。其他研究发现，MSC外泌体(miR-21、miR-98)可增加巨噬细胞中IL-10的分泌并诱导JAK1磷酸化和STAT3激活，而外泌体(miR-146a)可通过抑制IRF5从而减少细胞内一氧化氮合酶产生，这些方式促进了M2型巨噬细胞表型[80]。可以发现，MSC也能通过外泌体及其旁分泌作用诱导M2抗炎表型。

还有研究表明，MSC释放含有微量RNA的外泌体能抑制Toll样受体信号传导使巨噬细胞对摄入的线粒体脱敏，从而抑制巨噬细胞活化[86]。由于巨噬细胞参与哮喘炎症的发生，因此对其活性的抑制能达到有效的治疗作用。

MSC与B淋巴细胞MSC对抗体产生以及 B 淋巴细胞的增殖发挥抑制作用。MSC 衍生的 CCL2 通过使浆细胞中的 STAT3 失活和诱导配对盒基因5(paired box domain gene5，Pax5)表达抑制抗体产生[87]。研究发现，MSC 通过抑制 ERK1/2 磷酸化诱导 B 细胞中 p38 MAPK 的激活，这有助于 G0/G1 期的细胞周期停滞。此外，IFN-γ刺激下的MSC 能够通过PD-1/PD-L1相互作用，抑制B细胞的增殖[88-90]。有其他研究表明，MSC通过细胞间接触、COX-2/PGE2途径、IDO途径促进分泌IL-10的调节性B淋巴细胞(Breg)生成，改善炎症相关性疾病[91-92]。目前最新观点认为，MSC在未受炎症刺激下能促进Breg细胞，而在炎症因子如IFN-γ刺激下会抑制B细胞增殖[90，92]。因此，了解MSC与B淋巴细胞相互作用的复杂机制有利于制定哮喘的新方案。

MSC促进上皮细胞的抗氧化与损伤修复在一项研究中，人支气管上皮细胞系BEAS-2B在模拟氯化钴(CoCl2)损伤的缺氧条件下被诱导凋亡。在与iPSC共培养后受损的BEAS-2B细胞中miR-21高表达，显著降低了BEAS-2B细胞的凋亡[93]。Yao等[94]发现 iPSC移植后与上皮细胞之间形成的隧道纳米管 (tunnel nanotube，TNT)，它增强了线粒体从 iPSC向上皮细胞的转移，促进了上皮损伤的修复。研究发现，当支气管哮喘时，线粒体 Rho-GTP 酶1(Miro1)在 MSC 中会过度表达并通过促进线粒体转移进一步增强上皮修复以改善哮喘[95-96]。MSC外泌体携带的miRNA可使细胞表达高水平的过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶从而减少活性氧产生。同时MSC外泌体也能够改善线粒体功能从而逆转上皮细胞氧化应激状态[97-98]。MSC促进上皮细胞的抗氧化与损伤修复功能在临床治疗中能有效限制哮喘的发展。

MSC改善气道重塑的作用方式气道重塑也是哮喘的主要特征，主要表现为上皮下细胞胶原沉积、气道黏液腺增生、平滑肌数量增加、杯状细胞增生等[99-100]。MSC通过限制杯状细胞增生、上皮下平滑肌增生和抑制胶原沉积来减弱气道重塑[62，101-103]

抑制嗜酸性粒细胞数量和细胞外胶原沉积：目前认为慢性嗜酸粒细胞性炎症与气道重塑的发生密切相关[104]。嗜酸性粒细胞可以增强气道平滑肌细胞中TGF-β1基因表达，并通过增加哮喘中细胞外基质蛋白的产生来促进平滑肌细胞的增殖[105]。来自哮喘患者血液的嗜酸性粒细胞衍生的外泌体可通过减少 JAK/STAT、PI3/AKT 信号传导损害上皮修复功能。此外，嗜酸性粒细胞衍生的外泌体增加支气管平滑肌中VEGF-A和CCR3的表达诱导ERK1/2磷酸化，从而导致支气管平滑肌异常增殖及支气管重塑[106]。因此了解嗜酸性粒细胞相关的作用机制有助于发现改善气道重塑的潜在靶点。

Dai等[107]发现脂肪MSC治疗后小鼠的支气管肺泡灌洗液(broncho-alveolar lavage fluid，BALF) 中嗜酸性粒细胞数量显著下降。Marias-Pardo等[62]发现在哮喘模型中施用 MSC 时可以降低 α-平滑肌肌动蛋白 (α-smooth muscle actin，α-SMA) 水平和细胞外基质(extracellular matrix，ECM) 沉积来减少组织重塑。Goldstein等[108]进一步证明，人类 BM-MSC能抑制哮喘小鼠ECM沉积来减少气道重塑，特别是通过抑制胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ和透明质酸的产生。这些实验进一步证实了MSC应用于哮喘的潜在价值。

作用于TGF-β/Smad信号通路和Wnt/β-连环蛋白信号通路：TGF-β是一种促纤维化细胞因子，TGF-β/Smad信号通路的激活在气道重塑的发展过程中发挥了核心作用，是哮喘的潜在治疗靶点[109]。TGFβ1能下调支气管上皮细胞E-钙黏蛋白表达水平，并诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变，促进α-SMA的表达，从而诱导支气管上皮细胞的上皮-间充质转变(epithelial mesenchymal transition，EMT)[2，-110]。肌成纤维细胞通常与癌细胞增殖密切相关，靶向成纤维细胞已被认为是癌症治疗中一种有前途的策略。

MSC分泌的锡钙素-1(stanniocalcin-1，STC1)、HGF通过减少成纤维细胞分泌胶原，抑制内皮细胞和巨噬细胞所介导的TGF-β/Smad信号通路从而发挥抗纤维化作用[111-114]。Halim等[115]在一项研究中发现MSC表达血管生成素-1导致促炎基因(IL-4和TGF-β)的降低。值得注意的是，MSC对外源性TGF-β表现为拮抗作用，而对其内源性的产生所介导是抗炎作用。

Wnt/β-连环蛋白通路是由配体蛋白Wnt和膜蛋白受体结合触发的信号转导通路，它参与调节慢性哮喘气道重塑的发展[116]。Song等[117]发现MSC衍生的外泌体可通过抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，减少哮喘大鼠肺部气道上皮的气道重塑和EMT。研究还发现脂肪MSC衍生的外泌体miR-301a-3p可以显著抑制STAT3介导的ASMC(气道平滑肌细胞)的增殖和迁移，并减少炎症因子的分泌[118]。这些发现表明MSC改善哮喘重塑的信号通路存在多样性，为限制哮喘复发的治疗思路提供方向。

产生IL-1ra抑制气道重塑：屋尘螨与肺上皮细胞上Toll 样受体4(toll-like receptors4，TLR4)结合可以诱导IL-1α的快速释放，IL-1α在自分泌回路中扩增自身并促进另一种高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein 1，HMGB1)的释放，以及上调IL-25和IL-33的下游生产，两者都是促Th2诱导的细胞因子。HMGB1是一种在各种细胞类型中表达的基本损伤相关模式分子。HMGB1通过与气道上皮结构域受体的作用，诱导MAPK和NF-κB的激活。从而增加细胞自噬活性，并促进胶原蛋白沉积和气道纤维化。MSC通过产生IL1Ra来减弱屋尘螨诱导的气道上皮激活。该抗炎介质破坏了IL-1α自分泌环和下游细胞因子(即HMGB1和IL-25)的扩增[119-120]。可见，促炎介质IL-1α是MSC改善气道重塑的作用靶点。

MSC抑制黏液分泌的作用途径过敏性气道黏液分泌增加是杯状细胞增生和化生的结果[5]。Li等[121]在给哮喘大鼠的肺移植人胎盘MSC后观察到 Notch-1、Notch-2 和 jagged-1表达减少，Notch-3、Notch-4 和 delta 样配体4表达增加。这些变化可能与杯状细胞增生和黏液产生的减少有关，表明 MSC 通过调节 Notch 信号通路抑制哮喘症状。另一项研究中发现脂肪MSC也可以使炎症气道杯状细胞数量减少[107]。不同来源的MSC抑制杯状细胞的作用机制似乎存在联系，这需要额外的研究。

展 望

随着未来几年对MSC机制的深入了解，将有助于在临床试验中增强MSC对哮喘的治疗效果，降低重症难治性哮喘的发病率和死亡率。与胚胎干细胞相比，MSC来源更加丰富，是一种很好的干细胞治疗细胞。目前已有许多关于 MSC 治疗哮喘的动物模型的研究，哮喘的治疗作用已经在动物模型上得到验证，参与了哮喘的免疫失衡、气道炎症、气道结构改变等特征性发病机制，虽然鲜有将MSC用于治疗哮喘患者的临床试验，但 MSC 治疗的安全性与有效性已在其他免疫相关性疾病的治疗中得到证实，因此可以预期，MSC 在哮喘的治疗中有着广阔的应用前景。