双歧杆菌四联活菌片结合肠内营养乳剂瑞先在结肠癌术后中的应用

王文学 谢军平 王宇

（1河南省开封市杞县人民医院门诊西药房 杞县 475200；2河南省开封市中心医院临床药学科 开封 475003；3郑州大学第一附属医院手术室 河南郑州 450052）

结肠癌是消化科常见的恶性肿瘤，据最新统计数据，结肠癌是全球范围内癌症死亡的第二大原因，死亡率占9.4%[1]。该病早期症状不明显，直到中晚期才显现出腹痛、出血、腹胀等症状。目前外科手术是治疗结肠癌的首选，因为结肠结构特殊、手术创伤较大等特点，部分患者术后易出现营养不良、肠道菌群紊乱、炎症反应、应激反应及术后感染等[2]。肠内营养支持在结肠癌患者术后中应用广泛，可通过快速补充患者术后营养摄入，从而改善肠道菌群，但长期使用可能增加术后感染并发症发生的风险。随着医学研究的快速发展，双歧杆菌衍生药物越发多样，如双歧杆菌四联活菌片可有效调节肠道菌群平衡，从而发挥保护肠道的作用[3]。临床中关于双歧杆菌四联活菌片与肠内营养乳剂瑞先支持联合用于治疗结肠癌术后患者的研究较少。因此，本研究选取医院收治的结肠癌术后患者，给予双歧杆菌四联活菌片结合肠内营养乳剂瑞先支持治疗，分析其对患者的临床应用效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2020年4月至2022年2月医院收治的行结肠癌根治手术186例患者，采用随机数字表法分为对照组与联合组，每组93例。联合组男51例，女42例；年龄33～70岁，平均（51.36±7.92）岁；体质量指数（BMI）17.9～23.2 kg/m2，平均（21.35±1.37）kg/m2；病理类型：回盲部27例，升结肠48例，肝曲18例；TNM分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期46例，Ⅲ期30例；分化程度：高分化13例，中分化49例，低分化31例。对照组男48例，女45例；年龄31～71岁，平均（52.19±8.33）岁；BMI 18.7～23.6 kg/m2，平均（20.67±1.54）kg/m2；病理类型：回盲部26例，升结肠45例，肝曲22例；TNM分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期50例，Ⅲ期28例；分化程度：高分化12例，中分化51例，低分化30例。两组性别、年龄、BMI、病理类型、TNM分期、分化程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入组标准（1）纳入标准：符合《中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）》中结肠癌诊断标准[4]；经肠镜活检病理切片检查确诊为结肠癌；均符合手术指征；年龄超过30岁；病例资料完整。（2）排除标准：术后预计生存时间≤3个月；合并急性肠梗阻、慢性肠炎、肠穿孔等消化系统疾病；合并其他恶性肿瘤；入院时已接受放化疗；近30 d内接受过肠道微生态制剂治疗；围术期出现严重并发症或死亡；哺乳期或妊娠期女性；重度贫血、营养不良；合并糖尿病、肝硬化、甲状腺功能亢进或减退等。

1.3 治疗方法 两组手术均由同一医师完成，术后均接受常规治疗。对照组术前2 d给予禁食、清洁灌肠，术后12 h给予早期肠内营养乳剂（国药准字H20040188），采用鼻管饲养，初始滴速按10～30 ml/h进行，第1～2天给予500 ml/d，第3天开始可根据病人情况增加用量至1 500 ml/d。联合组在对照组基础上，术前5 d给予双歧杆菌四联活菌片（国药准字S20227006）口服，1.5 g/次，3次/d。术后24 h服用，方法同术前。两组均连续治疗7 d。

1.4 观察指标 （1）比较入院时、术后7 d两组肠道菌群情况。取自然排便0.5 g，加无菌水连续稀释至10-9，取10-9、10-7、10-5、10-3、10-1浓度各0.5 ml，并接种于培养基内，其中双歧杆菌、粪肠球菌、乳酸杆菌、大肠杆菌分别用BS血琼脂平板、羊血平板、MRS营养琼脂平板、中国蓝琼脂平板培养，双歧杆菌、乳酸杆菌在35℃孵育箱中培养24 h，粪肠球菌、大肠杆菌用抽气换气法培养48 h，计算每克粪便内菌落形成单位对数值（log CFU/g）。（2）比较入院时、术后7 d两组炎症反应指标。取静脉血3 ml，用酶联免疫吸附法（ELISA）测定肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、环氧合酶（COX-2）、CC型趋化因子配体21（CCL21）水平。（3）比较入院时、术后7 d两组应激反应指标。ELISA法检测丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）。（4）比较入院时、术后7 d两组免疫功能。采用FACSCalibur流式细胞仪（美国BD公司）检测CD3+、CD4+、CD8+，并计算CD4+/CD8+。（5）统计两组术后并发症，包括切口感染、全身炎症反应综合（SIRS）、排空障碍、吻合口瘘。

1.5 统计学分析 采用SPSS25.0统计学软件处理数据，计数资料以%表示，采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肠道菌群比较 入院时两组双歧杆菌、粪肠球菌、乳酸杆菌、大肠杆菌数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后7 d，两组双歧杆菌、乳酸杆菌数较入院时升高（P＜0.05），且联合组高于对照组（P＜0.05）；粪肠球菌、大肠杆菌数较入院时下降（P＜0.05），且联合组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组肠道菌群比较（log CFU/g，±s）

表1 两组肠道菌群比较（log CFU/g，±s）

时间 组别 n 双歧杆菌 粪肠球菌 乳酸杆菌 大肠杆菌入院时 联合组对照组93 93 t P术后7 d 联合组对照组93 93 t P 7.87±0.98 7.93±0.84 0.448 0.654 9.36±0.66 8.51±0.73 8.329 0.000 8.12±0.77 7.98±0.69 1.306 0.193 6.17±0.56 7.32±0.77 11.648 0.000 7.08±0.66 7.15±0.70 0.702 0.484 9.12±0.75 8.75±0.66 3.572 0.000 8.33±0.78 8.50±0.82 1.449 0.149 6.12±0.77 7.32±0.83 10.221 0.000

2.2 两 组TNF-α、IL-6、COX-2、CCL21水 平 比 较治疗前，两组TNF-α、IL-6、COX-2、CCL21比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后7 d，两组TNF-α、IL-6、COX-2、CCL21较入院时降低（P＜0.05），且联合组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组TNF-α、IL-6、COX-2、CCL21水平比较（±s）

表2 两组TNF-α、IL-6、COX-2、CCL21水平比较（±s）

时间 组别 n TNF-α（ng/L） IL-6（ng/L） COX-2（pg/ml） CCL21（pg/ml）入院时 联合组对照组93 93 t P术后7 d 联合组对照组93 93 t P 43.58±3.12 43.11±2.98 1.051 0.295 23.12±4.20 31.32±5.43 11.519 0.000 32.70±2.11 33.02±1.85 1.100 0.273 21.12±2.43 27.51±3.34 14.919 0.000 421.11±36.47 418.54±37.24 0.475 0.635 253.12±56.11 281.31±62.39 3.240 0.001 622.64±58.91 625.97±62.43 0.375 0.708 462.17±52.36 519.85±60.11 6.978 0.000

2.3 两组应激反应指标比较 入院时两组MDA、GSH、SOD、CAT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后7 d，两组MDA较入院时升高（P＜0.05），且联合组低于对照组（P＜0.05）；两组GSH、SOD、CAT较入院时下降（P＜0.05），且联合组高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组应激反应指标比较（±s）

表3 两组应激反应指标比较（±s）

时间 组别 n MDA（mmol/L） GSH（mg/ml） SOD（U/ml） CAT（U/ml）治疗前 联合组对照组93 93 t P治疗后 联合组对照组93 93 t P 3.58±0.42 3.54±0.51 0.584 0.560 6.21±0.75 7.89±0.83 14.483 0.000 83.21±10.82 84.58±9.74 0.908 0.365 78.65±8.97 61.22±7.85 14.102 0.000 92.77±10.32 94.61±11.52 1.147 0.253 83.11±9.82 73.50±8.43 7.161 0.000 112.30±13.17 109.42±12.74 1.516 0.131 92.36±9.95 79.48±9.32 9.818 0.000

2.4 两组免疫功能比较 治疗前两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后7 d，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较入院时升高（P＜0.05），且联合组高于对照组（P＜0.05）；两组CD8+较入院时降低（P＜0.05），且联合组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组免疫功能比较（±s）

表4 两组免疫功能比较（±s）

时间 组别 n CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治疗前 联合组对照组93 93 t P治疗后 联合组对照组93 93 t P 36.71±6.11 35.32±5.88 1.581 0.116 54.58±5.71 47.64±5.12 8.727 0.000 29.35±3.12 28.43±6.94 1.166 0.245 46.32±6.59 41.37±5.85 5.417 0.000 33.11±4.42 32.94±4.14 0.271 0.787 23.57±2.59 27.77±3.12 9.989 0.000 0.89±0.10 0.88±0.09 0.717 0.474 1.91±0.25 1.48±0.18 13.461 0.000

2.5 两组术后并发症发生情况比较 联合组术后并发症发生率低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组术后并发症发生情况比较[例（%）]

3 讨论

结肠癌发病与饮食习惯、生活方式等息息相关，发病率、致死率极高。外科手术切除是主要治疗途径，但术后可造成患者营养不良引发肠道菌群紊乱，从而导致机体免疫功能降低、诱发炎症应激反应等。

结肠癌患者术前清洁灌肠、术中创伤、术后禁食等均可引起肠道菌群失调，主要表现为双歧杆菌、乳酸杆菌数量减少，而粪肠球菌、大肠杆菌、类杆菌等数量增多，可直接刺激巨噬细胞及其他炎症细胞释放大量炎症介质，导致免疫功能降低，导致并发症的发生[5～6]。可见，肠道菌群平衡对结肠癌患者术后恢复具有重要意义，临床一般采取营养支持进行治疗，而肠内营养乳剂支持是较为常见的治疗方式，可预防肠道菌群移位，有利于肠道功能恢复。双歧杆菌四联活菌片是微生态制剂，主要是由嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、蜡样芽孢杆菌、粪肠球菌制备而成，其可在肠黏膜表层形成一层菌膜，从而抑制肠道内致病菌繁殖入侵，进一步发挥保护肠道的作用[7～8]。本研究结果发现，术后7 d双歧杆菌四联活菌片联合肠内营养乳剂瑞先支持可改善结肠癌患者术后肠道菌群情况，降低并发症发生率，与李宇栋等研究结果相似[9]。可见以上两种制剂联合应用能有效补充患者营养摄入、阻碍致病菌繁殖，促进肠道菌群恢复，减少并发症的发生。

有研究显示，结肠癌患者术后处于应激状态，多种因素可直接影响应激指标、炎症反应指标，继而引发免疫功能失调，加之肠道菌群紊乱，可进一步影响患者机体免疫应答系统[10～11]。COX-2主要是由巨噬细胞分子分泌，可参与癌细胞增殖、炎症反应等生物学过程；CCL21是趋化因子家族成员，主要位于树突细胞、B细胞等细胞表面，通过与特异性受体结合，介导参与机体免疫炎症反应，有研究发现，在结肠癌患者组织、血清内COX-2、CCL21表达上调，且与肿瘤分期、分化程度等密切相关，是导致结肠癌的危险因素[12～13]。GSH、SOD、CAT等属于抗氧化物酶，其活性释放增多会提高患者机体应激反应，MDA属于脂质过氧化物，可间接反映机体应激反应能力。有研究发现，在结肠癌术后患者血清内GSH、SOD、CAT表达降低，而MDA增加，导致患者应激反应能力下降，不利于患者术后恢复[14]。本研究结果显示，术后7 d联合组炎症反应指标（TNF-α、IL-6、COX-2、CCL21）、应 激 反 应 指 标（MDA、GSH、SOD、CAT）、免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）改善幅度比较明显，可见双歧杆菌四联活菌片联合肠内营养乳剂瑞先支持有助于降低结肠癌患者术后炎症应激反应、提高免疫功能。

综上所述，双歧杆菌四联活菌片联合肠内营养乳剂瑞先支持不仅能调节结肠癌患者术后肠道菌群平衡，还可提高患者免疫功能，降低炎症应激反应、术后并发症发生率。当然，本研究也存在不足之处，肠道菌群紊乱可影响人体肠黏膜屏障功能，之后的研究中可考虑添加对肠黏膜屏障功能的影响研究。