痛泻要方联合美沙拉嗪肠溶片治疗肝郁脾虚型溃疡性结肠炎的临床观察*

刘新红 赖沁 王志良 杜薇 叶茂

（江西中医药大学附属医院 南昌 330006）

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，发病率在全球范围内呈上升趋势[1]。UC以结直肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特点，通常表现为腹痛腹泻、里急后重、黏液脓血便，还可见关节、肝胆系统、口腔、皮肤、眼部、肾脏、深静脉等肠外表现。UC具有发作期与缓解期交替、病程长、复发率高、治疗费用高等特点。病情迁延难愈不但给患者带来了生理及心理上的痛苦，还增加了患者发生结直肠癌变的风险[2]。一项对我国多中心回顾性研究报道显示UC患者结直肠癌癌变率为0.81%[3]。因此需对本病尽早诊治，延缓病情进展，降低复发率，以改善预后、避免恶性病变。目前对于轻度至中度UC的西医治疗往往选择氨基水杨酸制剂，其中有传统的柳氮磺吡啶（SASP）和其他各种不同类型的5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂。SASP代谢后变成5-ASA，其疗效与5-ASA药物相似，但需要更高的SASP剂量才能提供同等剂量的5-ASA。同时耐受性较差，并可能出现罕见的肾损害[4]。临床美沙拉嗪的使用更为广泛，但美沙拉嗪不能完全控制UC的进展和复发，存在副作用大、价格昂贵、效果不显著等缺陷。近年来，中西医结合治疗UC，获得了良好的疗效[5～6]，为UC的治疗提供了新方向。本研究探讨痛泻要方联合美沙拉嗪肠溶片治疗肝郁脾虚型UC的疗效及安全性。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 将江西中医药大学附属医院2021年1～10月收治的40例肝郁脾虚型UC患者，按随机数字表法分为对照组和治疗组，各20例。两组患者的一般资料比较无显著差异（P＞0.05）,具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

组别 n 男（例） 女（例） 平均年龄（岁）病变范围[例（%）]左半结肠 直肠 广泛结肠治疗组对照组20 20 12 11 89 42.69±2.54 41.83±2.82 4.56±0.22 4.52±0.25 7（35）8（40）13（65）12（60）6（30）7（35）10（50）11（55）4（20）2（10）平均病史（年）病情分期[例（%）]活动期 缓解期

1.2 诊断标准 西医诊断标准：参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[7]（2018年）中UC的诊断标准。中医辨证标准：参照《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见》[8]（2017）中肝郁脾虚证的辩证标准。

1.3 入组标准 纳入标准：患者同时符合上述西医诊断标准和中医辨证标准；年龄30～75岁；根据改良Truelove和Witts疾病严重程度分型[7]属于轻、中度；患者已知情本研究并自愿签署知情同意书；意识清醒，无精神障碍。排除标准：特异性感染性结肠炎者；重度焦虑、抑郁（医院焦虑抑郁量表HADS评分15～21分），就诊前1个月内服用抗焦虑、抑郁药者；严重心、脑、肝、肾等其他系统疾病或危重病者；胃肠道功能性疾病、胃肠道肿瘤等其他消化系统疾病者；入组前1个月内有糖皮质激素、生物制剂或免疫抑制剂治疗史者；妊娠、哺乳期女性或近期有备孕意愿者；其他激素依赖或抵抗者；对美沙拉嗪过敏或有过敏体质者；近3个月参加过其他药物临床研究者。

1.4 治疗方法 对照组选择氨基水杨酸制剂中的美沙拉嗪肠溶片（国药准字H19980148）为基础治疗药物，用法：口服，缓解期0.5 g/次，4次/d，活动期1 g/次，4次/d；治疗组在对照组基础上同时口服痛泻要方，处方：炒白术15 g、炒芍药12 g、炒陈皮10 g和防风10 g，每剂水煎2次，每次浓缩至200 ml。用法：1剂/d，2次/d，分早晚饭后1 h温服。两组疗程均为8周。治疗期间清淡饮食，避免进食刺激性食物，保持心情舒畅，避免情绪波动。

1.5 观察指标（1）临床疗效。完全缓解：临床症状消失，肠镜复查黏膜大致正常；有效：临床症状基本消失，肠镜复查见黏膜轻度炎症或假息肉形成；无效：治疗后临床症状、肠镜和病理结果均无改善。总有效率=（完全缓解例数+有效例数）/总例数×100%。（2）治疗前后中医证候评分。参考《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见》[8]（2017年）中肝郁脾虚型的证候，将主要症状腹痛、腹泻、脓血便、里急后重按照无、轻、中、重程度分别记0、2、4、6分。记分与症状呈正相关。采用尼莫地平法计算疗效：疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。当疗效指数≥95%为临床缓解；70%≤疗效指数＜95%为显效；30%≤疗效指数＜70%为有效；疗效指数＜30%为无效。总有效率=（临床缓解例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。（3）疾病活动度。采用改良梅奥（Mayo）评分[7]评估，分为4个方面，包含排便次数、便血、内镜发现和医师总体评价，每项按正常、轻、中、重程度分别记为0、1、2、3分。正常：总分≤2分且无单项评分＞1分；轻度：总分3～5分；中度：总分6～10分；重度：总分11～12分。（4）肠镜评分。采用Baron法[9]评估患者治疗前后的电子肠镜检测结果。根据肠黏膜的表现和出血情况，从轻到重分别记0、1、2、3分。（5）黏膜组织学。选择Geboes指数法[10]，分数越低反映肠黏膜修复状态越好。（6）炎症因子及凝血指标。检测C反应蛋白（CRP）和凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（FBG）、D-二聚体（D-D）。（7）心理状态。选择综合医院焦虑抑郁量表评估，量表包括7项焦虑评价和7项抑郁评价。总分0～7分表示正常；8～10分表示轻度抑郁或焦虑；11～14分表示中度抑郁或焦虑；15～21分为重度抑郁或焦虑。在治疗前、治疗8周后各进行一次心理状态评估，认真记录患者评估结果。

1.6 统计学方法 数据选择SPSS25.0统计学软件进行处理和分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以%表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后，治疗组总有效率为95.00%，对照组总有效率为70.00%，治疗组总有效率优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后中医证候评分比较 治疗后两组各项中医证候评分及总积分均较治疗前显著降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后中医证候评分比较（分，±s）

表3 两组治疗前后中医证候评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组同期比较，*P＜0.05。

组别 n 时间 腹痛 腹泻 脓血便 里急后重 总积分治疗组对照组20 20治疗前治疗后治疗前治疗后3.62±1.38 0.82±0.36△*3.57±1.41 1.32±0.24△4.39±1.12 1.12±0.41△*4.32±1.28 1.89±0.57△3.65±1.45 0.93±0.32△*3.71±1.41 1.52±0.49△3.45±1.67 0.85±0.13△*3.49±1.55 1.22±0.34△14.76±2.43 3.32±1.83△*14.62±2.35 5.75±1.91△

2.3 两组中医证候疗效比较 治疗组中医证候总有效率为95.00%，对照组为65.00%，两组组间比较差异显著（P＜0.05）。见表4。

表4 两组中医证候疗效比较[例（%）]

2.4 两组治疗前后疾病活动度、肠镜评分及黏膜组织学评分比较 治疗后两组Mayo评分、Baron评分、Geboes指数均显著低于治疗前，且治疗组低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后疾病活动度、肠镜评分及黏膜组织学评分比较（分，±s）

表5 两组治疗前后疾病活动度、肠镜评分及黏膜组织学评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组同期比较，*P＜0.05。

组别 n时间Mayo评分Baron评分Geboes指数治疗组对照组20 20治疗前治疗后治疗前治疗后8.25±1.82 2.64±0.51△*8.30±1.77 4.32±0.68△3.13±0.63 0.67±0.14△*3.09±0.81 1.33±0.45△4.79±0.72 1.38±0.32△*4.85±0.47 2.34±0.57△

2.5 两组治疗前后炎症因子及凝血指标比较 治疗后两组CRP、PT、FBG、D-D水平较治疗前降低，且治疗组低于对照组（P＜0.05）；治疗后两组APTT时间较治疗前延长，无明显差异（P＞0.05）。见表6。

表6 两组治疗前后炎症因子及凝血指标比较（±s）

表6 两组治疗前后炎症因子及凝血指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组同期比较，*P＜0.05。

组别 n CRP（mg/L）治疗前 治疗后PT（s）治疗前 治疗后APTT（s）治疗前 治疗后FBG（g/L）治疗前 治疗后D-D（mg/L）治疗前 治疗后治疗组对照组20 20 26.34±2.58 26.72±2.17 12.27±1.72△*18.14±2.04△17.52±3.13 17.61±3.17 9.65±0.83△*13.80±1.75△29.32±1.37 29.57±1.22 34.61±2.23△34.16±2.49△4.87±0.62 5.04±0.57 3.59±0.43△*4.58±0.35△0.78±0.06 0.79±0.08 0.23±0.15△*0.52±0.11△

2.6 两组治疗前后心理状态评估比较 治疗后两组焦虑、抑郁评分较治疗前均有明显改善，且治疗组改善优于对照组（P＜0.05）。见表7。

表7 两组治疗前后心理状态评估比较（分，±s）

表7 两组治疗前后心理状态评估比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组同期比较，*P＜0.05。

组别 n 时间 焦虑评分 抑郁评分治疗组对照组20 20治疗前治疗后治疗前治疗后9.23±1.51 5.14±1.36△*9.17±1.47 7.63±1.62△8.46±1.83 5.32±1.55△*8.42±1.77 7.11±0.84△

2.7 两组治疗后不良反应发生率比较 比较两组治疗后不良反应发生率，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表8。

表8 两组治疗后不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

UC在1859年被Samuel Wilks首次描述。UC是炎症性肠病的一种类型，其特点是持续性和弥漫性炎症，局限于结肠黏膜，并从直肠向近端延伸。UC不存在性别差异，可以在任何年龄发病，其发病高峰年龄为30～40岁。UC病程长、复发率高，对社会、医疗资源构成了重大负担，同时严重影响患者的日常生活和精神状态。当前医学界对UC的发病机制还没有达成共识，其发生可能和遗传易感性、上皮屏障缺陷、免疫反应失调和环境因素相关。这些变化导致肠道微生物组的改变和黏膜免疫系统的失调，从而导致UC的发生。UC治疗主要目的是诱导并维持缓解，其定义为临床症状的消除和内镜愈合，同时以防止残疾、结肠切除和结直肠癌为长期目标。在临床中美沙拉嗪肠溶片是治疗轻、中度UC最常用的处方药。该制剂主要是通过抑制环氧化酶，影响肠道黏膜前列腺素的合成以及降低白三烯的含量，从而抑制免疫细胞免疫反应、肠黏膜炎症，加快肠道黏膜损伤的修复，最终控制UC发作和维持缓解[11～12]。虽然美沙拉嗪疗效显著，但由于疾病的慢性特征，长期使用存在肝肾毒性、药物依赖、产生耐受、治疗费用昂贵等问题，且长期治疗疗效一般，停药后复发率较高。因此寻求更好的治疗方案成为UC的研究热点。

UC在中医中没有确切的病名，根据其临床症状、发病特点结合历代医家文献，可将其归为“泄泻、肠风、肠癖、痢疾、五更泻”等范畴。溃结病位在大肠，其发生发展涉及肝、脾两脏，病机为本虚标实。五行中肝属木，脾属土，肝木能抑制脾土。当肝气亢逆，疏泄太过时，木乘土，导致脾气虚。脾气虚衰，为湿所困，脾失健运，水湿停聚于体内，下注大肠，影响大肠传化糟粕及主津的功能，发为本病。鉴于本病肝脾不和的特点，治法宜为补脾抑肝，祛湿止泻，本研究选择痛泻要方治疗正与此治法契合。痛泻要方最早载于《丹溪心法》，该书为“金元四大家”之一朱震亨的著作。痛泻要方由白术、白芍、防风、陈皮四味中药组合而成，书中载“治痛泄”。《医方集解》中痛泻要方方义为：“白术苦燥湿，甘补脾，温和中；芍药寒泻肝火，酸敛逆气，缓中止痛；防风辛能散肝，香能舒脾，风能胜湿，为理脾引经要药；陈皮辛能利气，炒香尤能燥湿醒脾，使气行则痛止，数者皆以泻木而益土也。”全方标本兼顾，共奏泻木益土，胜湿止泻，理气止痛之功。现代药理学研究表明，白术对胃肠道功能有双向调节作用，还能调节肠道菌群多样性及结构，调节肠道菌群和宿主的代谢实现肠道正常菌群平衡[13]，朱杭溢等[14]发现白术水煎液可以调节UC模型大鼠Th细胞相关因子失调，增强T细胞杀伤炎症因子的作用，加快肠黏膜溃疡损伤的修复，白术提取物通过调控多条信号通路发挥抗炎作用[15]；白芍提取物有缓解大鼠实验性结肠炎的症状及炎症损伤的作用[16]，还能降低血小板的粘附，缩短纤维蛋白原形成的时间，从而抑制血栓生成[17]，此外白芍还具有抗炎、镇痛、镇静、抗抑郁、保肝等药理作用[18～20]；陈皮可以双向调节胃肠平滑肌,既能抑制,也能兴奋,具体看消化道的机能状态[21]，这为陈皮在UC的治疗中发挥健脾、降逆、止吐、止泻、除痛的功效贡献了强有力的支撑。此外贺燕林等[22]发现陈皮醇提取液、陈皮水提取液和陈皮苷都能降低RAW264.7炎症模型细胞NO的释放量，且对细胞活力无影响，表明其抗炎作用明显。药理学研究表明防风有抗凝的功能，其正丁醇萃取物明显抑制家兔血小板的聚集，抑制血栓形成[23]。此外防风还有解热镇痛、镇静作用，以及明显的抗炎、抑菌、抗肿瘤活性、抗氧化和免疫增强活性[24]。

本研究结果显示，治疗组临床总有效率及中医证候总有效率优于对照组，且治疗后中医证候各项评分及总评分、疾病活动度、肠镜评分、黏膜组织学评分的下降幅度明显优于对照组，说明痛泻要方联合美沙拉嗪肠溶片治疗肝郁脾虚型UC患者的疗效优于单用美沙拉嗪肠溶片治疗，能明显减轻临床症状，有效改善中医证候，降低疾病活动度，加快肠黏膜修复。本研究还检测了炎症因子CRP和凝血相关的PT、APTT、FBG、D-D等生化指标。炎症因子和UC的发生发展密切相关，炎症因子的升高可能会破坏肠道黏膜屏障，最终导致溃疡。CRP是临床中常用于检测炎症反应轻重程度的敏感指标，当机体处于炎症状态时，其数值会迅速升高，检测该指标对判断UC疾病活动度、病情预后和药物疗效起辅助作用。本研究结果显示两组CRP水平显著低于治疗前，且治疗组的降低幅度大于对照组，证明痛泻要方与美沙拉嗪肠溶片联用对调节炎症因子表达水平效果显著，其作用机理可能是通过降低CRP水平，减轻机体的炎症反应,从而促进黏膜的愈合来发挥治疗作用。UC患者有明显的血液高凝状态，存在微血管损伤和肠道微血栓并发症的危险因素，甚至可能引发肠道黏膜出血或坏死。因此凝血指标对评估UC患者的病情以及药物治疗效果有一定的价值。本研究治疗后两组PT、APTT、FBG、D-D水平均比治疗前显著下降，且治疗组PT、FBG、D-D水平低于对照组，说明两药联用对减轻UC患者血液高凝状态、降低血栓发生率优于单纯西药治疗。UC迁延难愈、反复发作的特点严重影响患者心理状态，而心理状态又反作用于肠道功能，影响病情发展。因此在治疗过程中需改善患者的心理状态。本研究治疗前两组患者都处于焦虑及抑郁状态，治疗后焦虑、抑郁评分均明显降低，且治疗组降低幅度超对照组，说明治疗组对心理状态的调节优于对照组。情志和肝的功能密切相关,痛泻要方可能是通过疏肝调节情志，来缓解患者的焦虑及抑郁情绪，使其恢复到相对正常的心理状态。

综上所述，痛泻要方联合美沙拉嗪肠溶片治疗肝郁脾虚型UC患者的疗效确切，优于单纯西药治疗，能有效减轻临床症状，改善肠黏膜组织学损伤，减轻肠道炎症反应，加快黏膜修复，降低血栓发生率，延缓病情进展，并改善患者的焦虑、抑郁状态。且痛泻要方组方精简、安全可靠，值得临床应用及推广。