基于中医传承辅助平台探索陆曙教授治疗冠心病用药规律

严姣 陆曙 孔令豪

（1南京中医药大学2020级硕士研究生 江苏南京 210023；2南京中医药大学无锡附属医院心血管科江苏无锡214071；3江苏省无锡市龙砂医学流派研究院 无锡 214071）

冠心病是冠脉血管发生粥样硬化，引起管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧甚或坏死的心脏疾病[1]。在我国，冠心病的发病率和死亡率呈逐渐上升趋势，中医药对冠心病的预防和治疗也有其独到之处。陆曙教授是南京中医药大学博士研究生导师，第6批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师、江苏省名中医、江苏省中医药领军人才，从医数十年，学验俱丰。余有幸跟师学习，现利用中医传承辅助平台将陆曙教授治疗冠心病的经验进行总结。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 数据来源 临床病例资料来源于2015年至2020年学生记录的陆曙教授于无锡市中医医院坐诊的门诊病历，病历内容按统一格式当场记录。选择复诊时病历记录治疗有效者纳入，由双人录入临床诊疗数据库。录入内容包括患者基本信息（姓名、性别、年龄）、症状、体征、四诊、方药、处方出处及西医检查结果等。

1.2 纳入标准 主要诊断符合《内科学》[1]中冠心病诊断标准，且能反映陆曙诊疗冠心病的处方思路。医案信息完整，录入要求内容无缺漏。

1.3 排除标准 不符合诊断标准；病历记录不完整；无中医药治疗方案。

1.4 数据库建立及分析 选取陆曙教授门诊就诊患者，中医诊断为胸痹病或胸痹心痛病，西医诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病），自愿接受中医药治疗，记录其基本信息、主要症状、辨证分型、中药处方，通过中医传承辅助平台（V3.0）中的“数据分析系统”，进行数据录入、统计分析及用药规律挖掘，包括频次统计、性味统计、归经统计、关联规则和聚类分析。

2 结果

2.1 处方筛选结果 本研究共纳入陆曙教授治疗的冠心病门诊病例480例，提取处方462首。

2.2 用药频次统计 本研究共提取处方462首，共涉及中药143味，使用频次共5 884次，用药频率≥80次的有26味，降序排序，其中频次统计前5位的中药为丹参、生甘草、茯苓、砂仁、紫檀。见表1。

表1 用药频次统计（用药频次≥80次的中药）

2.3 性味归经统计 提取处方中所涉及的143味中药，共5 884次使用频次，通过软件进行药性的使用频次统计，结果显示温性、寒性中药居多，其中温性药2 589次（44.00%），寒性药2 013次（34.21%），平性药883次（15.01%），热性药235次（3.99%），凉性药164次（2.79%）。见图1。五味统计结果显示，苦味、辛味中药居多，其中苦味药1 893（32.17%），辛味药1 775（30.17%），甘味药1 637（27.82%），酸味药461（7.83%），咸味药118（2.01%）。见图2。通过软件进行归经统计，得出归经总频次为12 192次，结果显示，归经前三位为脾经、肺经、胃经，其中脾经2 244次（18.41%），肺经2 136次（17.52%），胃经1 950（15.99%）。见图3、图4。

图1 中药药性统计

图2 中药五味统计

图3 中药归经统计柱状图

图4 中药归经统计雷达图

2.4 组方规律分析 通过中医传承辅助平台计算核心处方，设置支持度个数为100，置信度为0.95。支持度个数代表药物组合出现的频次，置信度代表药物之间的关联性。本结果共涉及核心药物15味，按频次降序排列，选取频次≥100次的药物组合。见表2。利用关联规则功能对总共462首方剂进行规则分析，共得到6条规则，将置信度降序排列。见表3。再通过“网络拓扑”功能将药物关联情况进行可视化网络展示。见图5。

表2 频次≥100次的用药组合

表3 药物关联规则

图5 核心药物组合网络图示

2.5 核心处方 基于“K均值聚类算法”和“改进的互信息法”进行数据分析，通过平台发掘核心组合。将所纳入的462条处方进行分析后得出，中药之间存在相关关系，进一步提取组合，可得到核心处方3个。见表4。

表4 治疗冠心病的核心处方

3 讨论

冠心病根据其临床表现可归属于中医的胸痹病、胸痹心痛病、真心痛、厥心痛等范畴。《金匮要略》总结本病病机为“阳微阴弦”，乃本虚标实之证。即机体气血阴阳亏虚为本虚，加上寒凝、痰浊、气滞、血瘀相互影响，互为因果[2]。陆曙教授在此基础上，更强调肾虚、火热、气郁、痰瘀的重要性，认为冠心病以年老者居多，年老则肾气衰弱，气虚及阳，肾阳亏虚则心失温煦，肾阴不足则心失濡润，二者皆可导致心阳不振发为胸痹。气为血之帅，气行则血行，情志不遂，气郁日久，影响心主血脉，致血行失畅，脉络瘀阻，导致胸痹心痛，这与现代医学提出的冠心病与抑郁呈正相关的结论不谋而合[3]。脂质积聚、血糖升高是造成脉管硬化、狭窄的高危因素，参考中医古籍及名医临床经验，这种血液浑浊的状态可以表述为“血浊”，浊邪客于血中，起病隐匿而漫长，至症状渐深，则合并或转化为痰、瘀、毒等[4]。痰湿血浊凝聚，阻滞血脉，致痰瘀互结，血脉痹阻。同时，气郁、痰瘀日久皆可化火，火热内生，最终导致“热结血脉”，张佳乐等[5]通过对冠心病热相关证进行数据挖掘，发现“虚郁-痰瘀-热化-成结”等复杂病机的级联规律。因此，在胸痹病的治疗上，陆曙教授强调要特别注意肾虚、火热、气郁、痰瘀等病理因素，治疗上倡导补肾清火、理气解郁、化痰散瘀。

高频用药分析结果显示，陆曙教授治疗冠心病的常用药物有丹参、生甘草、茯苓、砂仁、紫檀、枳实、川芎、厚朴、楮实子、焦栀子、姜半夏、白术、肉桂、苍术、薤白等。以上药物功效大致可按照“理气解郁、活血化瘀、化痰利湿”等功用进行分类。

第一类为理气类药物，如紫檀、枳实、薤白、香附等。《素问》曰：“悲哀愁忧则心动，心动则五脏六腑皆摇”，“心主身之血脉”。《灵枢》曰：“血脉和利，精神乃居”，皆阐述了情志变化对心的影响，指出情志过极容易打破机体的平和状态，耗伤五脏尤其心脏精气，可见调畅情志对血脉和利的重要性[6]。神志清明则血脉和利，脏腑精气转枢条畅，主脉之心得以濡养，人之形神相合，百病弗生[7]。中医基础理论的心系功能主要包括“心主血脉”和“心主神明”两个范畴，前者与现代医学心血管病的理论相一致，后者则涵盖了现代医学所说的心理和精神领域[8]。因此陆曙教授善用理气类药物，尤其针对冠心病合并焦虑、抑郁的患者，如临床表现为心胸满闷，隐痛，多疑善虑，喜太息，遇情志不遂易加重，苔薄腻，脉弦细者，治疗倡导理气解郁，多配伍柴胡疏肝散、逍遥散、越鞠丸、半夏厚朴汤等，均获得显著疗效。

第二类为活血类药物，如丹参、川芎、紫檀等。明清时期，王清任等医家提出用活血化瘀法治疗胸痹，并创制了经典方血府逐瘀汤以治疗胸中血瘀。陈可冀院士提出胸痹的病机主要是“心血瘀阻，血脉不通”，其团队认为“血瘀”贯穿在胸痹的始终，“血瘀”既是胸痹的病因病机，也是其病理产物，在胸痹病的各种证型之中，“血瘀”都可存在，故在治疗中多用丹参、赤芍、红花等活血化瘀之品[9]。陆曙教授师承陈可冀院士，善用活血化瘀之品，且用药平和，诊疗时仔细询问患者平素服药情况，兼顾西药抗凝、抗血小板聚集类药物的使用，注意观察并询问有无出血倾向，甚少使用破血逐血等攻伐之品，并常佐益气、养阴之品以顾护正气。若兼心阳虚者，常配伍黄芪、党参等以温助心阳；若兼心阴虚者，常配伍当归、生地、麦冬等以滋养心阴；若兼痰浊者可配伍茯苓、白术等以健脾化痰；若兼气滞者，常配伍丹参、郁金等以行气活血。

第三类药物为利湿化痰类药物，如茯苓、砂仁、厚朴、苍术等。我国古人就已经提出用芳香化湿的方法来治疗心胸胃脘部痛，梁·陶弘景在《名医别录》中记载：“鸡舌、藿香治霍乱、心痛”。《神农本草经》在胸痹的治疗中，也记载了许多化痰祛湿的单味药物，如茯苓“治胸胁逆气，心下结痛”、菖蒲“开心孔，补五脏，通九窍”、半夏“治心下坚，胸胀”等。清代医家叶天士在《临证指南医案》中也有用半夏、厚朴、枳实等理气化痰，治疗胸痹心痛的案例[10]。陈可冀院士提出，如若水湿痰浊不除，则胸中阳气难复，因此治疗胸痹病时，要祛痰浊、利水湿与活血化瘀并重，以利气机，助复阳气。值得注意的是，湿为阴邪，重浊粘滞，缠绵纠葛，难以祛除，因此既要祛内湿，亦要除表湿，以使邪无留存之地[11]。此类患者的临床表现多为胸闷隐痛，咯吐痰涎，纳呆便溏，形体肥胖，舌胖有齿痕，苔滑腻，脉滑。陆曙教授常在理气活血的基础上，加用健脾化湿，芳香化湿类药物，痰湿明显者配伍二陈汤；痰热者常配伍黄连温胆汤；水气上冲者配伍苓桂术甘汤；心气阳虚者予自拟苓桂养心汤（黄芪、茯苓、炒白术、桂枝、防己、炙甘草）等，均取得不错的临床疗效。

根据中药使用频数进行聚类分析，得出陆曙教授辨治冠心病的核心处方4首。

处方1：川芎，苍术，丹参，焦栀子，制香附，六神曲，僵蚕，枸杞子。主方为越鞠丸。越鞠丸出自《丹溪心法》，可治六郁，方中香附疏肝解郁，以治气郁，为君药。现代药理学研究表明，香附醇提物以及单体化合物圆柚酮（Nootkatone）能有效抑制胶原蛋白、凝血酶等诱导的血小板凝聚，从香附中提取的黄酮类、苷类、总生物碱及酚类化合物具有强心、降压、减缓心率的作用[12]。刘秀梅等[13]通过网络药理学研究提取到4个与心血管相关的主要通路。即钙离子信号通路、磷酸肌醇-3激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）信号通路、环磷酸鸟苷-蛋白激酶G（cGMP-PKG）信号通路和血管内皮细胞生长因子（VEGF）信号通路，发现川芎主要通过发挥抗炎、促心脏收缩、持续的促血管生成和心脏保护四种作用而达到治疗心血管疾病的目的。苍术及其有效成分具有降低高血糖、高血尿酸、高血压以及保护心肌的作用[14]。

处方2：薤白，枳实，厚朴，丹参，瓜蒌皮，桂枝，川芎，焦栀子。主方为枳实薤白桂枝汤。《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证并治第九》中有云：“胸痹心中痞气，气结在胸，胸满。胁下逆抢心，枳实薤白桂枝汤主之，人参汤亦主之。”方中瓜蒌甘寒入肺，涤痰散结，薤白辛温散寒、通阳宽胸，共为君药。枳实、厚朴下气破结、消痞除满，共为臣药。桂枝通阳散寒、降逆平冲，为佐药。诸药共奏升降气机、散寒涤痰、宣通痹阻之功。陆曙教授既往研究表明，在西医标准化治疗的基础上，加用枳实薤白桂枝汤能进一步缓解以血瘀、痰浊、气滞、寒凝为主证的不稳定型心绞痛的临床症状，降低血清基质金属蛋白酶-9/组织金属蛋白酶抑制剂-1（MMP-9/TIMP-1）、基质金属蛋白酶-9/组织金属蛋白酶抑制剂-1mRNA（MMP-9/TIMP-1mRNA）水平，更有利于保持细胞外基质的平衡和斑块的稳定[15]。

处方3：丹参，茯苓，穿山龙，川芎，杏仁，楮实子，黄连，肉桂。主方为陆曙教授自拟交泰调脉方（丹参、楮实子、黄连、肉桂）及《时方歌括》所载丹参饮。交泰调脉方以丹参为君，活血调经，楮实子滋肾益阴；合肉桂双补阴阳、水火和济；并取《韩氏医通》交泰丸之意，加入黄连以清泄心火、安神定志。全方共奏调畅血脉、交通心肾、宁心安神之功。杨嫄等[16]通过网络药理学研究表明，交泰调脉方可能参与心肌细胞凋亡、血管新生、心肌保护等过程，并参与调节血糖及血脂代谢，调节心脏血供，改善心肌细胞低氧耐受水平，延缓动脉硬化及心室重构等过程。丹参饮中重用丹参为君以活血祛瘀，佐入檀香、砂仁以行气止痛，所谓气为血之帅，血为气之母，气行血畅，诸疼痛自除。处方3体现的丹参饮与交泰调脉方二者皆以丹参为君，根据中医传承辅助平台统计结果，丹参为用药频次第一的中药，丹参与砂仁的组合为频次第一的用药组合，可见陆曙教授善用丹参。丹参首载于《神农本草经》，原文描述为“味苦，微寒，主心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚，破徵除瘕，止烦满，益气”，将其列为上品，具有活血化瘀、通经止痛之功效，常用于治疗心悸失眠、胸痹心痛、热痹疼痛、脘腹胁痛等瘀血诸证。现代药理学研究表明，丹参的化学成分主要有二萜类、三萜类、黄酮类、酚酸类、内酯类化合物、多糖等。其中二萜类与酚酸类化合物是丹参的主要活性成分[17]。丹参中的丹酚酸A、多糖类成分具有降低大鼠主动脉脂质沉积、降血清甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平的作用[18]。孔俊虹等[19]通过构建研究冠心病伴抑郁小鼠模型，发现丹参的有效成分丹参酮ⅡA能够有效抑制ApoE－/－小鼠血清中脂质和促炎因子的增加，促进抗炎因子的释放，抑制ApoE－/－小鼠主动脉窦内膜脂质积累和粥样斑块的形成，改善ApoE－/－小鼠抑郁样行为。Lin P等[20～21]通过建立大鼠心肌缺血模型和H9C2细胞炎症模型，得出丹酚酸B具有明显的抗炎、护心、抑制心肌细胞凋亡等作用。王春玲等[22]研究表明，丹参提取物主要通过抑制血管内皮炎性反应、炎性细胞浸润、氧化应激等过程，降低炎症介质水平、改善血流动力学、改善凝血功能，进而发挥抗动脉粥样硬化作用。

综上所述，本研究通过中医传承辅助平台（V3.0）进行数据挖掘，统计分析陆曙教授治疗冠心病的选方用药，将其临床经验数据化，以探究其用药规律，对于冠心病的治疗有指导意义。本研究得出，陆曙教授治疗冠心病善用理气类、活血类及利湿化痰类中药，尤其擅长丹参的使用，善用经方及自创方，常用方为交泰调脉方及丹参饮，用药方面寒温并用，且用量平和，注意双心同治，善用柴胡疏肝散、逍遥丸、越鞠丸等调节患者抑郁情绪，并注意患者服药情况及活血药的运用，避免使用过量导致出血倾向。其针对肾虚、火热、气郁、痰瘀多见，善理气解郁、活血化瘀、化痰利湿，将“化瘀”贯穿在冠心病治疗的始终，表湿与内湿同治，使邪无留存之地，注意本证与兼夹证及其演化，在辨证论治的基础上结合现代药理学知识，对单味中药及药对的作用机理有更深刻的把握，中西医结合才能在疾病治疗过程中占取优势。本研究亦有很多不足之处，如样本量不足以及缺乏对中药药对的分析，将在后续研究中对此进行完善，以期将名老中医的学术思想传承发扬，推动中医事业的发展。