来曲唑合归术益坤方治疗耐克罗米芬多囊卵巢综合征不孕的疗效与安全性观察

林雪娥 黄剑雄 陈丽珠

（莆田学院附属医院妇科 福建莆田 351100）

多囊卵巢综合征（PCOS）是内分泌紊乱性疾病，以持续性不排卵、高雄激素血症为典型临床特征[1]。该病临床治疗多以改善激素水平，促进卵巢功能为主。克罗米芬是治疗不孕症的一线促排卵药，但多次应用克罗米芬促排卵可使卵巢的反应性降低。有研究表明，约有20%PCOS患者存在克罗米芬抵抗，5%排卵成功患者仍无法成功妊娠[2]。国外于2001年首次将来曲唑用于耐克罗米芬PCOS的治疗中，并取得了满意效果，随后国内外多家研究中心证实了来曲唑的促排卵疗效。来曲唑可对芳香化酶产生抑制作用，进而阻断雄激素转化为雌激素，促进内源性促性腺激素合成释放，从而促使卵泡发育[3]。中医药治疗PCOS具有很大潜力，根据PCOS的症状，该病可归属于中医学“闭经、癥瘕、崩漏”等范畴。归术益坤方是治疗PCOS的经验方，主要针对脾肾不足、湿浊结聚型PCOS。前期研究证实，归术益坤方能够显著下调血清睾酮（T）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）等激素水平，改善卵巢功能[4]。本研究分析来曲唑联合归术益坤方治疗耐克罗米芬PCOS不孕的疗效与安全性。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析莆田学院附属医院2019年10月至2020年10月收治的128例耐克罗米芬PCOS不孕患者的临床资料，将采用来曲唑治疗的64例纳入对照组，采用来曲唑+归术益坤方治疗的64例纳入研究组。对照组年龄28～36岁，平均（32.16±2.94）岁；不孕年限2～6年，平均（2.57±1.19）年。研究组年龄29～36岁，平均（32.84±3.06）岁；不孕年限2～5年，平均（2.73±1.11）年。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 西医符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[5]诊断标准，阴道超声监测无排卵发生，卵巢呈多囊样改变；有高雄激素表现。中医参照《中药新药临床研究指导原则》[6]脾肾不足、湿浊结聚型诊断标准：主症不孕，月经量少甚或闭经，多毛，肥胖，脂性皮肤，痤疮；次症神疲乏力，畏寒肢冷，自汗，头晕，耳鸣或耳聋，胸闷气短，腰骶酸痛，脘腹痞满，带下黏稠量多；舌嫩、胖，暗淡，苔水滑、白腻，脉细沉滑或沉滑或细沉无力。

1.3纳入与排除标准 纳入标准：符合上述中西医诊断标准，且经克罗米芬治疗无效；已婚，有正常性生活一年以上未成功妊娠；至少有一侧输卵管通畅；盆腔结构正常；近2个月内未使用与本研究相关的治疗药物；临床资料完整。排除标准：有生殖器官器质性病变，如子宫肌瘤、卵巢肿瘤等；合并甲状腺疾病、卵巢早衰、肾上腺疾病、高泌乳素血症等内分泌疾病；存在生殖、泌尿系统急性感染或性传播疾病；具有心、肝、肺等重要脏器病变；存在精神性疾病。

1.4 治疗方法 所有患者于月经周期第5天口服来曲唑片（国药准字H20133109），2.5 mg/次，1次/d，连续服药5 d通过B超检测子宫内膜厚度和卵泡发育情况。子宫内膜厚度＞8 mm即可停药。研究组在对照组基础上加用归术益坤方治疗。方剂组成：菟丝子、沙参各15 g，白术12 g，车前子、当归、丝瓜络、茜草各10 g，桂枝3 g。水煎后服用，1剂/d，早晚两次分服，连续用药6个月。

1.5 观察指标（1）性激素。取患者治疗前、治疗6个月后静脉血4 ml，以离心半径13.5 cm 3 000 r/min离心5 min，分离血清，保存待检。应用全自动电化学发光免疫分析仪采用电化学发光法检测LH、FSH、雌二醇（E2）、T水平。参 考 值（卵 泡期）：LH 0.58～9.85 mIU/mL；FSH 2.56～15.00 mIU/mL；E26.80～421.99 pg/ml；T 0.05～3.60 ng/ml。（2）子宫内膜、卵泡发育。应用彩色多普勒超声检查仪经阴道检查患者治疗前、治疗6个月后子宫内膜厚度、优势卵泡个数、最大卵泡直径。（3）临床症状和中医证候积分。记录患者治疗前、治疗6个月后月经周期、月经量、中医证候评分。中医证候评分分为无（0分）、轻（2分）、中（4分）、重（6分）度，证候严重程度与分值呈正相关。（4）对患者进行1年的电话、微信随访，统计患者成功妊娠率。（5）记录患者治疗期间体质量增加、恶心、潮热等不良反应发生情况。

1.6 统计学方法 采用SPSS23.0统计学软件分析数据。计量资料以（±s）表示，行t检验；计数资料用%表示，行χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组性激素水平比较 治疗前，两组性激素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组FSH、LH、E2、T水平低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组性激素水平比较（±s）

表1 两组性激素水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05。

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2.2 两组子宫内膜厚度、卵泡发育情况比较 治疗后，研究组子宫内膜厚度、最大卵泡直径、优势卵泡数高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组子宫内膜厚度、卵泡发育情况比较（±s）

表2 两组子宫内膜厚度、卵泡发育情况比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05。

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2.3 两组临床症状、中医证候积分比较 治疗后， 研究组月经周期短于对照组，中医证候积分低于对照组，月经量大于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组临床症状、中医证候积分比较（±s）

表3 两组临床症状、中医证候积分比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05。

中医证候积分（分）治疗前 治疗后对照组研究组组别 n 月经周期（d）治疗前 治疗后月经量（ml）治疗前 治疗后64 64 t P 69.32±7.48 68.44±7.35 0.671 0.503 38.28±5.42#35.31±5.19#3.166 0.002 15.56±2.83 16.02±2.90 0.908 0.366 37.90±3.41#40.72±4.52#3.984 0.000 6.44±2.42 6.51±2.68 0.155 0.877 3.84±1.03#3.04±0.74#5.046 0.000

2.4 两组成功妊娠率比较 研究组治疗后1年内成功妊娠率为84.38%（54例），高于对照组的68.75%（44例），差异有统计学意义（χ2=4.354，P=0.037）。

2.5 两组不良反应发生情况比较 研究组治疗期间出现1例骨痛，停药后自行缓解，对照组未出现不良反应。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.008，P=0.315）。

3 讨论

PCOS的临床特征以卵泡募集增加、小卵泡增加为主。促排卵方案治疗的特点是限制过多卵泡发育，尽可能获取单优势卵泡发育，减少多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征风险。克罗米芬是促排卵的一线药物，具有较强的抗雌激素作用。该药的促排卵机制是通过拮抗下丘脑、垂体的雌激素受体，对内源性雌激素的负反馈进行干扰，从而减弱雌激素对下丘脑、垂体的反馈抑制，FSH与LH分泌增加并促使卵泡生长成熟[7]。成熟的卵泡可加速释放雌激素，以正反馈激发垂体FSH和LH释放，促进排卵。常规克罗米芬治疗PCOS可达75%～80%的促排卵率，但多次使用会出现药物抵抗，原因可能与竞争宫颈和子宫内膜的雌激素受体，不利于精子穿透和胚胎着床有关[8]。

来曲唑属于新一代芳香化酶抑制剂，能够显著抑制芳香化酶（CYP19）活性。CYP19是雄激素转化为雌激素过程中的限速酶，可催化T转化为E2[9]。来曲唑通过抑制CYP19活性促进卵泡发育的机制与克罗米芬相似，但来曲唑不对抗脑部雌激素受体，卵泡发育后E2增加，此时下丘脑、垂体的负反馈机制仍是完整的。此外，抑制CYP19活性阻断雄激素的转化，可使卵泡内雄激素暂时积聚，刺激胰岛素样生长因子及其他因子表达，发挥对卵泡生长的协同作用[10]。豆竹丽等[11]研究指出，来曲唑能够显著改善PCOS患者的激素浓度，提高排卵率，控制体质量指数。

中医学对于PCOS的病机有独特见解，根据中医基础理论，PCOS辨证属脾肾不足、湿浊结聚型者居多。脾肾不足致水液代谢异常，日久形成湿浊聚集在体内，流注下焦，阻滞冲任，使机体气滞血瘀，为本病诱因[12]。女子月经依赖于肾中精气，肾气不足，气血生化乏源，日久瘀血内生，阻塞胞宫，则经少、闭经。卵泡发育离不开阴血滋养，经少则无法促进优质卵泡成熟。体内湿浊结聚，多肥胖，肥胖者多气虚。归术益坤方具有补肾健脾、益气养血之功，可起到标本兼治的效果。袁晴等[13]研究指出，来曲唑联合归术益坤方能有效促进耐克罗米芬PCOS患者排卵，改善其性激素水平，治疗不孕症状。本研究结果显示，治疗后研究组FSH、LH、E2、T水平低于对照组，子宫内膜厚度、最大卵泡直径、优势卵泡数高于对照组，提示归术益坤方联合来曲唑能够显著降低PCOS患者体内激素水平，增加子宫内膜厚度，改善卵泡发育情况，为患者创造一个利于妊娠的良好内环境。归术益坤方以菟丝子、白术为君药，菟丝子补肝益肾、填精益髓、益气力，白术健脾补气、燥湿利水、止汗安胎，治疗PCOS脾肾不足之根本。当归、车前子、沙参为臣药，当归活血补血，车前子利水通淋、渗湿化痰，沙参养阴清肺、化痰益气，治疗PCOS湿浊结聚之标实。佐以丝瓜络解毒化湿、祛风通络；茜草凉血行血、去瘀生新，推动气血运行；桂枝运脾化湿、温阳化气。全方从肾、脾、肺三脏共同论治，具有多途径、多靶点的优势。

现代药理学研究表明，菟丝子中主要化学成分为黄酮类，可提高垂体对促性腺激素释放激素的反应性，促进卵泡发育[14]；白术能够加速体内葡萄糖的代谢，改善PCOS患者糖脂代谢、胰岛素抵抗等异常状态。此外，颗粒细胞是卵泡的主要功能细胞，邢玉等[15]研究指出，归术益坤方可通过调控P53/AMPK信号通路中关键基因的表达抑制颗粒细胞自噬，从而影响卵细胞的发育潜能。治疗后两组月经周期、月经量、中医证候积分均得到明显改善，且研究组改善幅度大于对照组，分析原因可能为归术益坤方中具有补血活血、益气力、祛湿止汗之药，针对不同症状均有功效，因此临床症状改善显著。研究组治疗后1年内成功妊娠率高于对照组，不良反应与对照组比较，未见显著性差异，进一步证实来曲唑联合归术益坤方治疗PCOS不孕疗效可观，且安全性高。

综上所述，来曲唑联合归术益坤方治疗耐克罗米芬PCOS不孕的疗效显著，可缓解临床症状、中医证候，调节性激素水平，改善子宫内膜厚度与卵泡发育，提高妊娠成功率，且安全性高。