妊娠期糖尿病患者血清TXNIP、GRP78表达与胰岛素抵抗的相关性

任鸿睿 赵振兴

1.新疆军区总医院北京路医疗区(乌鲁木齐，830000)；2.新疆南山机场医院

妊娠期糖尿病(GDM)可导致胎儿、母体死亡，也可升高孕妇产后心血管不良事件、糖尿病发生率[1-2]。有研究[3-4]认为，糖脂代谢异常、氧化/内质网应激、胰岛素抵抗(IR)、炎症水平等与GDM病理变化相关；硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)在GDM孕妇血清中水平较高，可能是GDM的治疗靶标[5]；葡萄糖调节蛋白78(GRP78)在GDM孕妇中呈高表达，可能影响GDM病变过程[6]。但TXNIP、GRP78与GDM患者IR的相关性研究较少，基于此，本文测定了TXNIP、GRP78在GDM孕妇血清中水平并分析与IR的相关性，为临床诊治GDM提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年11月—2021年4月本院经口服葡萄糖耐量试验(OGTT)判定为GDM的孕妇94例(GDM组)，正常糖耐量(NGT)孕妇94例(NGT组)。纳入标准：①符合GDM诊断标准[7]；②单胎妊娠，孕前无高血压、糖尿病；③对本研究知情同意，检查资料齐全。排除标准：①合并心功能不全、肝肾功能异常；②合并甲状腺功能亢进、肿瘤、艾滋病或其他急慢性炎症。收集两组空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FBG)、糖尿病家族史、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、孕中期体质指数(BMI)等资料。本研究符合《赫尔辛基宣言》要求，经本院伦理委员会批准。

1.2 指标检测方法

取孕妇空腹外周静脉血，酶联免疫吸附法检测血清TXNIP、GRP78水平。人TXNIP ELISA试剂盒(上海康朗生物科技有限公司)、人GRP78 ELISA试剂盒(北京索莱宝科技有限公司)，利用酶标仪(MultiskanFC，美国赛默飞世尔)测定血清TXNIP、GRP78在 450 nm处吸光度值，计算血清TXNIP、GRP78浓度。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

GDM组FINS、FBG、HOMA-IR水平及糖尿病家族史占比均高于NGT组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 血清TXNIP、GRP78水平

GDM组孕妇血清TXNIP(54.27±18.18 pg/ml)、GRP78(214.58±68.96 pg/ml)水平高于NGT组(38.75±12.94 pg/ml、125.64±40.12 pg/ml)(t=6.743、10.808，均P<0.001)。

2.3 GDM孕妇血清TXNIP、GRP78水平与HOMA-IR相关性

Pearson法分析显示，GDM孕妇血清TXNIP、GRP78水平与HOMA-IR呈正相关(r=0.557、0.584，均P<0.05)。

2.4 血清TXNIP、GRP78对GDM的诊断价值

ROC曲线分析显示，血清TXNIP诊断GDM的曲线下面积(AUC)为0.883(95%CI:0.833～0.933，截断值为48.67 pg/ml，约登指数为0.649，其敏感度、特异性分别为87.2%、77.7%；血清GRP78诊断GDM的AUC为0.892(95%CI:0.847～0.937)，截断值为174.22 pg/ml，约登指数为0.649，其敏感度、特异性分别为88.3%、76.6%；二者联合诊断GDM的AUC为0.950(95%CI:0.923～0.977)，约登指数为0.766，其敏感度、特异性分别为85.1%、91.5%。

2.5 影响GDM发生的多因素logistic回归分析

将表1中有统计学意义的指标(FBG、糖尿病家族史、FINS、HOMA-IR及TXNIP、GRP78)纳入自变量，以GDM是否发生为因变量(发生=1，不发生=0)，行logistic回归分析。结果显示，HOMA-IR升高、糖尿病家族史、TXNIP、GRP78升高是发生GDM的危险影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响GDM发生的多因素logistic回归分析

3 讨论

GDM是一种妊娠期常见并发症，对孕妇及胎儿安全构成直接威胁[8-9]。临床多采用HOMA-IR评估，IR是GDM的病理基础，可引发不良妊娠结局，与内质网应激、孕激素、氧化应激、胰岛B细胞功能、炎症因子等有关[10-11]。本研究显示，GDM孕妇FINS、FBG、HOMA-IR水平及糖尿病家族史占比均高于正常孕妇，与郭碧莲等[12]、吴一鸣等[13]研究相符。提示糖脂代谢紊乱、IR、糖尿病家族史可能与GDM发生发展有关。因此，寻找与GDM IR的相关因素并及时干预，对改善GDM孕妇及胎儿结局甚是关键。

TXNIP可通过影响内质网/氧化应激介导的β细胞凋亡影响IR，其高表达与内皮细胞功能异常及胰岛β细胞功能受损关系密切[14-15]。有研究发现，TXNIP在2型糖尿病患者中水平较高，其可能影响患者的病理发展[16]；Sarina等[17]研究发现，GDM孕妇胎盘中TXNIP过表达，认为TXNIP可通过促进活性氧积累引发线粒体功能障碍，损害胎盘功能，影响围产期结局。本研究显示，GDM孕妇血清TXNIP水平较高且TXNIP水平与HOMA-IR呈正相关，提示TXNIP可能与GDM发病过程及其IR过程有关，推测高糖可刺激TXNIP水平升高，而高水平TXNIP可促使活性氧水平增高，促进胰岛β细胞凋亡，激活炎症小体，IL-1β分泌增多炎症反应加强，促进IR[14]，从而在GDM中发挥重要作用，但其机制有待进一步探究证实。本研究经ROC曲线分析显示，血清TXNIP诊断GDM有一定临床价值，当血清TXNIP >48.67 pg/ml时提示GDM发生几率较大，测定血清TXNIP水平有助于临床诊断GDM。

内质网应激是指细胞处于自由基侵袭、氧化应激等不利情况时，引发从内质网到细胞核、细胞质的信号转导，最后引起细胞凋亡或存活的过程。当内质网应激时间过长或过重时，内质网内环境受损引发细胞凋亡[18-19]。GRP78是内质网应激的标志物，可调节细胞增殖、凋亡，参与信号转导过程[20-21]。有研究发现，GRP78在GDM合并胎儿生长受限患者胎盘组织中水平较高，可能通过影响胎盘滋养细胞凋亡参与GDM发病过程[22]；韩云等[6]研究发现，GDM孕妇GRP78水平升高，可能通过参与胎盘滋养细胞凋亡过程进而影响GDM发病进程，造成不利妊娠结局。本研究中GDM孕妇血清GRP78水平较高，与韩云等[6]研究基本相符。提示GRP78可能在GDM中有重要作用，推测GRP78作为内质网应激的有效标志物，水平升高表示内质网应激作用较强，通过影响有关信号转导促进细胞凋亡，降低细胞迁移、增殖、侵袭能力，影响GDM病变进展，但具体机制仍需深入探讨。本研究分析，血清GRP78诊断GDM有一定临床意义，当血清GRP78>174.22 pg/ml时提示GDM发生风险增加，测定血清GRP78有望成为诊断GDM的辅助指标。

本研究分析显示，GDM孕妇血清GRP78水平与HOMA-IR呈正相关，提示GRP78可能与GDM孕妇IR过程有关，GRP78、IR可能共同影响着GDM的病理过程，其机制有待结合基础研究加以证实。血清TXNIP联合GRP78诊断GDM提高了诊断效能，其特异性高于单独指标诊断，提示二者联合诊断GDM有较高价值。进一步研究发现，HOMA-IR、TXNIP、GRP78、糖尿病家族史等异常升高是影响GDM发生的危险因素，提示临床及时监测孕妇血清TXNIP、GRP78水平有利于防治GDM。

综上，TXNIP、GRP78在GDM孕妇血清中水平较高，均与IR显著相关，TXNIP、GRP78可能是诊治GDM的潜在靶标，且二者联合可提高对GDM的诊断价值。本研究结合既往研究，从内质网应激、胰岛β细胞功能受损等方面初步探讨了GDM的发病机制，为临床诊治GDM提供参考依据；但后期仍需扩大样本量，探究TXNIP、GRP78在GDM中的作用机制，为改善GDM孕妇妊娠结局提供临床指标。