孕妇静脉导管血流频谱参数与inhibinA、Netrin-1水平相关性及诊断胎儿染色体异常

冯伶艳 郗红雪 孙舒婷

首都医科大学大兴教学医院(102600)

胎儿染色体异常是指孕期受化学物质、病毒感染与放射辐射等影响导致胎儿基因突变[1]。防止染色体异常患儿出生，在产前诊断中较为重要[2]。静脉导管在胎儿心肌发育、大脑血氧供应与生长方面具有重要作用，多勒普彩色超声检测静脉血管内血流变化可反映胎儿的状况。研究显示[3]，在胎儿宫内生长受限检查中，围产儿死亡与静脉导管血流频谱参数异常有关。抑制素A(inhibinA)可反映胎盘功能，并局部调节滋养层生长，准确反映胎盘滋养细胞活力[4]。神经轴突导向因子1(Netrin-1)在胎儿生长中具有重要作用[5]。基于此，本研究分析静脉导管血流频谱参数在胎儿染色体异常诊断价值及与inhibinA、Netrin-1的相关性，为临床胎儿染色体异常诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月—2020年7月在本院就诊、疑似胎儿染色体异常孕妇100例临床资料，以胎儿染色体核型分析为诊断金标准将确诊为胎儿染色体异常52例作为异常组，非染色体异常48例为对照组。纳入标准：孕周11～13+6；单胎妊娠；无饮酒、吸烟等不良习惯，无高血压与糖尿病，无染色体异常生育史。排除标准：患有妊娠期甲状腺疾病、精神状态异常；孕妇心肝肾功能异常。研究对象均签署知情同意书。本研究经院伦理委员会批准。

1.2 彩色多普勒超声检查

采用选用GE Voluson E8型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率1～5 MHz。孕妇仰卧或侧卧，常规检查胎儿生长情况与孕周评价，检测胎儿静脉导管，取胎儿处于安静状态下上腹部进中线矢状切面显示脐静脉长轴，追踪其胎儿头侧，静脉导管位于脐静脉转向门静脉左前处，静脉导管显示出后检测其长度并对其血流进行显像，将取样框放于静脉导管入口，取样容积1～2mm，声束血流夹角<30°，取胎儿安静状态下5个以上连续心动周期静脉导管血流频谱，测量并计算其阻力指数(RI)、搏动指数(PI)、S/a比值。在孕中期行超声检查判断其是否畸形。由2名具有5年工作经验且对受检者检查结果未知的医师分析图像，每项指标测量3次后取平均值。

1.3 inhibinA、Netrin-1检测

抽取研究对象晨空腹静脉血，采用酶联免疫法检测血inhibinA、Netrin-1水平，inhibinA试剂盒由上海西唐生物科技有限公司生产，Netrin-1试剂盒由上海钰博生物科技有限公司生产。

1.4 观察指标

①比较两组及异常组不同病情类型RI、PI、S/a参数。②比较异常组不同病情类型inhibinA、Netrin-1水平。③RI、PI、S/a、inhibinA、Netrin-1与不同病情类型关系。④分析RI、PI、S/a与inhibinA、Netrin-1的相关性及对胎儿染色体异常的诊断价值。

1.5 统计学处理

应用SPSS19.0分析数据。计量资料分别采用两独立样本的t检验和配对t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两组间比较采用LSD-t检验；计数资料比较采用χ2检验；相关性分析采用Spearman相关系数模型，诊断效能分析采用受试者工作特征(ROC)曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

异常组年龄(29.0±8.5岁(22～39岁)，孕周>11周；对照组年龄(27.8±8.0)岁(21～38岁)，孕周>11周。两组无差异(P>0.05)。

2.2 静脉导管血流频谱参数

异常组RI、PI、S/a参数均高于对照组，且染色体异常、神经系统畸形、心脏畸形孕妇各参数依次升高(P<0.05)。见表1。

表1 两组及不同病情孕妇静脉导管血流频谱参数对比

2.3 不同病情类型孕妇inhibinA、Netrin-1水平对比

inhibinA、Netrin-1表达水平在染色体异常、神经系统畸形、心脏畸形中依次降低(P<0.05)。见表2。

表2 异常组不同病情类型孕妇inhibinA、Netrin-1水平对比

2.4 异常组不同病情与RI、PI、S/a、inhibinA、Netrin-1水平关系

与异常组不同病情类型，RI、PI、S/a正相关(r=0.546、0.501、0.499)，inhibinA、Netrin-1负相关(r=-0.514、-0.487)(均P=0.001)。且与inhibinA、Netrin-1水平RI(r=-0.524、-0.412)、PI(r=-0.446、-0.501)、S/a(r=-0.497、-0.436)均呈负相关(均P<0.05)。

2.5 RI、PI、S/a对胎儿染色体异常的诊断价值

ROC曲线分析显示，RI、PI、S/a 联合检测诊断胎儿染色体异常价值高于各单项指标检测(P<0.05)。见表3。

表3 各指标诊断胎儿染色体异常效能

3 讨论

染色体异常胎儿为严重性先天性疾病，主要表现为多发性结构畸形与微小结构异常，其结构畸形包括与染色体畸变、缺失与易位，染色体患儿因智力障碍与多部位发育异常导致生活不能自理，给家庭带来沉重负担[6-8]。临床上对胎儿的进行产前检查，可降低新生儿染色体异常发生率[9]。

彩色多普勒超声在胎儿染色体异常诊断中具有重要价值[10-11]。静脉导管处于胎儿脐静脉与下腔静脉之间，在胎儿生长发育中有重要作用，静脉导管为胎儿时期特有的静脉通路，为静脉系统重要的组成部分，且管内径较细，血流速度较快[12-13]。静脉导管在胎儿循环中具有调节作用，可通过改变血管管径调节阻力参与血液的重新分布，并在胎儿颅脑、心肌供血方面具有重要作用，可反映中心静脉压与脐静脉外周压力变化，压力变化可使静脉导管血液循环受到影响，血流频谱的变化可反映出胎儿的发育情况[14-15]。静脉导管血流频谱参数RI、PI、S/a可反映处胎儿静脉导管血流动力学改变，避免受到测量角度、取样点位置与胎儿呼吸与心律的影响[16]。本研究，染色体异常胎儿RI、PI、S/a参数高于非染色体异常患儿，且在神经系统畸形与心脏畸形患儿中逐渐升高，表明RI、PI、S/a参数可反映胎儿染色体异常及畸形部位。

血清inhibinA主要来源于妊娠早期胎盘，可用来预测妊娠结局，并可检测流产与多胎妊娠[17-18]。Netrin-1为血管新生相关因子，可影响滋养细胞的侵袭行为，并可改变血管内皮细胞血管新生过程，参与胎盘的构建，在妊娠期特发性疾病中有重要作用[19]；为新发现的胎盘表达生长因子，在胎盘的形成与胎儿的生长中有重要作用[20]。研究显示[21]，Netrin-1水平在妊娠晚期升高，可通过调节胎盘部位血管新生过程促进胎儿生长。本文显示，inhibinA、Netrin-1水平在畸形胎儿中表达降低，且与RI、PI参数、S/a参数负相关。提示inhibinA、Netrin-1发生异常对胎儿染色体异常有一定诊断价值。且3指标联合诊断敏感度提高。

虽然本文分析认为，静脉导管血流频谱参数、inhibinA、Netrin-1水平与染色体异常有关，且可用于胎儿染色体异常诊断，但目前还未应用临床。本文纳入样本量较少，数据统计时可能存在一定偏倚，结果仅为一种提示，还需后续研究证实。