近10年国内外癌症患者生育力保存的文献计量学分析

王苏醒 张恩铭 倪 颖 崔佳嵩 戴正悦 方 琼

上海交通大学护理学院(200025)

随着肿瘤发病率日趋增高，年轻肿瘤患者的数量也在显著上升，早期检测和医疗技术的发展，癌症患者的存活率大大提高[1]。然而手术、化疗和放疗等主要的癌症治疗措施可能会损害癌症幸存者的生育能力。研究显示，60%～92%的癌症幸存者有生育需求[2]。如何有效保护和保存肿瘤患者的生育已成为肿瘤医疗中亟待解决的问题。生育力保存是一个新兴领域，指通过手术、药物或辅助生殖技术保护存不孕风险人群生育能力的方法，由此也催生了肿瘤生殖学这一学科的产生与发展[3]。而我国肿瘤患者的生育力保存研究起步较晚且未得到广泛的重视。通过对国内外有关生育力保存的文献进行文献计量学分析，可以进一步了解国内外研究热点与差异。本研究通过对近10年癌症患者的生育力保存研究进行分析，为我国肿瘤患者生育力保存的研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

中文文献和英文文献分别选取中国知网、万方、维普、sinomed、pubmed和和Web of science核心合集数据库，剔除会议、报纸等文献类型，排除不相关文献，检索时间限定为2012年1月1日—2022年1月1日。中文文献以“生育力保存”“保留生育能力”“生育力保护”“生育能力保存”“生育能力保护”“生殖力保存”“辅助生殖技术”“生殖保护” +“癌”“癌症”“肿瘤”“淋巴瘤”“白血病”“瘤”为检索字段，最终得到485篇中文文献；英文文献限定主题字段为“Fertility preservation or fertility protection or assisted reproductive or reproductive protection”“Neoplasm* or tumor* or carcinoma* or cancer* or oncolog* or leukemia* or hodgkin* or lymphoma*”，得到4574篇英文文献。

1.2 分析方法

运用 CiteSpace 5.8.R10对所得文献的作者、国家(地区)和机构、关键词进行分析。时区跨度设2012—2022年，时间切片1年，阈值设置TOP=50，网络裁剪选择寻径法，分析结果生成科学知识图谱进行可视化呈现。

2 结果

2.1 近10年国内外癌症患者生育力保存相关文献分布

2.1.1时间分布情况我国近10年有关癌症患者生育力保存的中英文的发文量较少，且发展趋势平缓，至2019年起才呈缓慢上升趋势。而国外有关癌症患者生育力保存的发文量增长迅速，至2021年达到发文量顶峰(596篇)。国内有关癌症患者生育力保存的研究发文量显著低于国外，见图1(1457页)。

2.1.2发文国家、地区及机构分布对2012—2022年有关癌症患者生育力保存的研究英文文献的发文国家进行共现图谱分析，共出现652个节点，连线1228条，发文量排名前10位的分别是美国(1355篇)、意大利(468篇)、中国(294篇)、法国(286篇)、比利时(278篇)、德国(245篇)、日本(233篇)、加拿大(193篇)、英国(187篇)、荷兰(113篇)，见图2(1457页)。由此可见，对癌症患者生育力保存的研究文献多集中于美国，其发文数量远超其他国家。同时对中文文献的发文机构或医院进行图谱分析，共出现233个节点，0条连线，说明在研究癌症患者生育力保存方面各机构缺乏合作，见图3(1457页)。发文量排名前3位的分别是北京第三医院(11篇)、复旦大学附属妇产医院(10篇)、北京大学人民医院(8篇)，文章发表地域主要为北京、上海等地，地域之间较为分散且缺乏合作。

2.2 研究热点与研究前沿

2.2.1关键词共现分析高频关键词反映出某学科领域集中研究的主题，通过词频分析得出的相关研究领域的研究热点。本研究利用CiteSpace软件绘制出近10年中英文有关癌症患者生育力保存研究的关键词共现图谱。以关键词为网络节点，为使图谱更加清晰英文去除fertility preservation、fertility、preservation、cancer等常见关键词，中文去除肿瘤患者、肿瘤、恶性肿瘤、生育力、生殖技术、辅助等常见关键词。英文结果得到节点为543个，连线2147条，中心度为0.0146。中文文献结果得到节点212个，连线318条，中心度为0.142。前10位高频关键词对比，见表1。

表1 生育力保存文献前10位中英文高频关键词频次分析

将全部关键词用CiteSpace做聚类分析，以进一步分析生育力保存研究领域的主题和范围，对中文文献进行聚类，保留6个聚类，可得到模块值Q=0.7813>0.3，平均轮廓值S=0.9232>0.7，说明聚类效果较好。英文文献共生成8个聚类，模块值Q=0.5159>0.3，平均轮廓值S=0.7881>0.7，说明聚类效果较好，中英文关键词聚类对比见图4(1457页)。结合高频关键词及聚类结果，可得出国内外研究的重点主要可分为以下方面：①研究人群，目前癌症患者生育保存的对象主要是有生育需求的年轻女性，癌症类型为乳腺癌、宫颈癌、淋巴瘤等，目前青少年癌症患者生育保存也是研究的热点内容。②辅助生殖技术，通过频次分析及聚类分析发现，体外受精、精子库的建立、胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、精原干细胞冷冻、卵巢组织冷冻等技术是目前常用的辅助生殖技术，上述多种技术的联合使用，为生育力保存的实施提供了更加丰富的选择。

2.2.2关键词突现分析在CiteSpace中, 研究前沿是由形成文献使用的突现词(burst term)体现的，它可以看作是某一研究领域在一段时间内突然涌现，但并不稳定的潜在研究趋势。本文通过CiteSpace绘制出英文文献2012—2022年癌症患者生育力保存领域的突现词知识图谱，见图5(1457页)，而中文文献近10年并无突现词产生。

3 讨论

3.1 国内外发文量、研究地区或机构分析

研究结果发现国内外对癌症患者生育力保存的关注度均不断提高，但国外增长的趋势显著高于国内研究。分析地区共现图谱可知，美国在癌症患者生育力保存领域学术影响力最大。我国在英文文献中发文量排在第3位，说明我国在癌症患者生育保存领域已经具备了较强的科研实力和较丰富的科研产出，机构间的紧密合作可促进了高质量的科研产出，但国内各机构间合作较欠缺，并且多是封闭式合作，缺少大型专业的研究团队，在一定程度限制了国内大规模、高质量研究的进行。提示应进一步加强国内各机构之间以及与其他国家机构的交流合作，更好地促进我国癌症生育力力保存的研究发展，推动学科进步。

3.2 癌症患者生育力保存研究热点

3.2.1研究人群通过关键词聚类与关键词频次可以看出国内外关于癌症患者生育力保存的研究主要为有生育需求的年轻癌症患者，癌症类型主要集中于乳腺癌、妇科癌症等的研究。据国际癌症研究所(IARC)最新数据显示，在45岁以癌症人群中乳腺癌稳居首位，其次为子宫颈癌[4]。可见乳腺癌和子宫颈癌是年轻癌症患者中最为常见的类型。随着早期检测和治疗的进步，癌症患者的存活率大大提高，对生育需求也日益增高[5]，该人群也是生育力保存的重点人群。从英文研究的关键词聚类及突现分析可发现儿童及青少年癌症患者的生育力保存是研究的热点。卵巢及睾丸组织冷冻保存是青春期前儿童和不能推迟化疗开始时间的女性唯一生育能力保存选择，卵巢组织冷冻技术、睾丸组织冷冻技术及精原干细胞冷冻技术的快速发展，也使得儿童与青少年癌症人群的生育力保存成为可能[6]。而国内对儿童及青少年肿瘤患者的生育力保存的相关研究较少，随着青少年肿瘤患病率的逐年提升，未来的研究可增加对该群体的关注程度[7-8]。

3.2.2辅助生殖技术通过对关键词聚类和高频关键词分析可发现，体外受精、精子冻存、胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、精原干细胞冷冻、卵巢/睾丸组织冷冻等是目前常用的辅助生殖技术。其中体外受精、精子冻存、胚胎冷冻、卵母细胞冷冻目前已发展较为成熟，对于不能通过胚胎冷冻和卵母细胞冷冻或精子冻存的患者，手术切除整个或部分卵巢或睾丸进行冷冻保存可能是另一种保留未来生育潜力的方法。1997 年，Donnez等[9]首次采集了一名霍奇金淋巴瘤患者的卵巢皮质活检样本，并在化疗开始前进行了冷冻保存，之后通过自体移植在2004年成功产下一名健康的婴儿。之后卵巢组织冻存也一直是国外研究的热点内容，后续的研究发现超过95%的卵巢冷冻后移植患者成功恢复了卵巢功能[10]。移植后卵巢功能的平均持续时间为 2～5 年，但最长可持续 7 年，具体取决于卵巢组织冷冻保存时的卵泡密度[11]。我国有关卵巢组织冻存移植的研究相对较少且起步较晚，2015年在首都医科大学附属北京妇产科医院建立国内首个卵巢组织冷冻保存与国际生育力保护中心，并在次年成功进行了首例冷冻保存的卵巢组织再移植[12]。但活产病例却未见报道，直至2017年我国海军军医大学附属长征医院通过卵巢冻存技术成功助孕一名早发性卵巢功能不全患者，该患者通过冷冻卵巢组织移植术后自然妊娠，产下健康婴儿，成为中国首例卵巢组织冷冻后移植活产[13]。而关于再植入卵巢组织是否会重新引入恶性或癌前病变细胞，卵巢冷冻适应证、筛选标准、冷冻时机尚无统一的指南标准，仍需要进一步研究。

3.3 癌症患者生育力保存研究前沿

分析突现词发现近10年国外有关生育力保存的研究分为三个阶段，第一阶段为2012—2015年，此阶段研究人群主要集中在成年癌症患者，玻璃化冷冻技术的发展也使得胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、精子冻存、体外受精等辅助生殖技术相对成熟。同时此阶段也对卵巢组织冷冻、睾丸组织冷冻进行了探索，但多集中于动物试验阶段。第二阶段为2016—2019年，此阶段儿童及青少年癌症患者的生育力保存逐渐得到重视，此阶段卵巢组织冻存技术逐渐成熟并开始应用于临床试验，各国相继开展了卵巢组织冻存并自体移植的相关研究，截至 2017 年国际通过卵巢冷冻技术获得的活产婴儿数量已超过 130例[14-15]。第三阶段为2019—2022年，此阶段睾丸组织冻存及卵巢组织冻存仍然是研究的热点内容，另外应用新型手术方式保留癌症患者生育能力也成为研究的前沿，如子宫内膜癌可采用宫腔镜下肿瘤切除联合孕激素治疗，但这种方法的成功目前仅限于病例报告和病例系列，缺乏长时间的队列研究。因此，宫腔镜下肿瘤切除术是否会改善生殖结果尚不清楚[16]。除此之外，完善关于癌症患者生育力保存的指南也是目前研究的前沿内容。通过指南规范癌症患者生育力保存的细则流程，合适的时机和方式也值得进一步细化，可以保证患者的长期安全，降低肿瘤复发的可能性。本研究发现近10年来中文文献未有突现词产生，这可能因为我国有关癌症患者生育力保存的研究起步较晚，相关研究较少有关。

本文通过CiteSpace软件对中国知网和Web of science等数据库中关于近10年来癌症患者生育力保存的相关文献进行可视化分析，对比了国内外癌症患者生育力保存的发文量、主要研究地区、机构、研究热点和前沿，为我国癌症患者生育力保存的相关研究提供了新的方向。首先虽然目前国内在癌症患者生育力保存方面已经积累了丰富的经验，取得了一定的成绩，但多为单中心研究，临床案例均有限，研究机构尚未形成紧密的合作关系，今后的研究可进一步加强机构间和专业间合作。其次我国有关生育力保存的研究也尚处于起步阶段，有关儿童及青少年癌症患者生育力保存的研究不足，因此需进一步完善卵巢组织冷冻及睾丸组织冷冻等辅助生殖技术，加速推进卵巢组织冷冻及睾丸组织冷冻的临床试验研究，除技术层面的完善外，考虑到我国特殊的文化背景，生育力保护的伦理标准也应尽快完善，如医生应尽早与患者、儿童患者的父母或监护人就治疗造成不育的可能性、潜在的生育威胁、生育力保护方法的选择等进行沟通，尤其是充分告知组织冷冻(包括卵巢、睾丸及精原干细胞)移植后存在潜在恶性肿瘤再植的风险等。其三与国外相比，我国虽陆续发布了多部生育力保存专家共识，但仍缺乏正式的指南指导[17-19]，今后的研究需尽快推进指南的制定，以保证生育力保存的规范性及患者的长期安全。