糖化血红蛋白与颈动脉内膜-中膜厚度的相关性研究

李雪敏，李卫东，时文涛，魏凤江

颈动脉内膜-中膜厚度（CIMT）是颈动脉内膜-管腔和外膜-中膜界面之间的距离，最初由Pignoli等［1］在1986年通过高分辨率超声测量。有研究发现，在日本一般人群中CIMT＞1.1 mm可用于预测心血管疾病的发生［2］。正常成人平均CIMT为650～900 μm，年均厚度增加0～40 μm［3］。CIMT增厚是短暂性脑缺血、脑卒中和冠状动脉事件的独立预测因子，目前CIMT已成为公认的反映亚临床动脉粥样硬化程度的指标，被美国心脏协会推荐用于评估动脉粥样硬化风险［4-5］。糖化血红蛋白（HbA1c）反映既往2～3个月的血糖控制水平。在1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者中高水平的HbA1c均为CIMT增厚的独立危险因素［6-7］。研究表明，在35～74岁有中等心血管病风险的人群中，CIMT与HbA1c水平呈正相关［8］。然而，有关普通人群HbA1c水平与CIMT增厚关系的相关研究较少。本研究通过探讨普通体检人群中HbA1c水平与CIMT的关系，为CIMT增厚提供新的病因线索。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2018年1月—2019年12月于天津医科大学总医院体检中心进行体检的人群为研究对象。纳入标准：各项主要体检指标完善，并行CIMT测量。排除标准：近6个月内有急性心血管事件、严重外伤和重大手术史。最终纳入9 881例，其中男7 091例，女2 790例，年龄20～100岁，平均（59.39±15.75）岁。根据是否有CIMT增厚，分为增厚组（4 513例），平均（69.19±12.22）岁；正常组（5 368例），平均（51.00±13.51）岁。所有研究对象均签署知情同意书，研究方案已获得天津医科大学伦理委员会批准。

1.2资料收集收集所有研究对象的一般资料，包括身高、体质量、体质量指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）；实验室资料：空腹血尿酸（SUA）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、血浆总蛋白（TP）、球蛋白（GLB）、白蛋白（ALB）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血糖（GLU）、HbA1c、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；估测肾小球滤过率（eGFR）根据中国肾脏病饮食改良公式（CMDRD）进行估算：eGFR=175×Scr-1.234×年龄-0.179（女性×0.79）。所有测量和检测均由天津医科大学总医院专业医护人员完成。

1.3CIMT测量采用血管彩色多普勒超声（Esaote MyLab Class C超声诊断仪）进行测量。受试对象取仰卧位，颈后垫枕后仰，头偏向对侧，探头测量部位采用多点法，即定位于颈总动脉开始膨大处近心端10～15 mm、膨大处及颈内动脉起始部上方1 cm处的远侧壁，测量内膜内表面到中层与外膜交界面的垂直距离。颈总动脉、颈内动脉CIMT≥1.0 mm和膨大处CIMT≥1.2 mm定义为CIMT增厚［6］。

1.4统计学方法采用SPSS 22.0软件进行数据分析，满足正态分布的计量资料采用±s表示，组间比较采用独立样本t检验，不满足正态分布的采用M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用例表示，组间比较采用χ2检验。影响因素分析采用Logistic回归，采用受试者工作特征（ROC）曲线评价HbA1c水平对CIMT增厚的预测效果。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料和实验室资料比较与正常组相比，增厚组的男性比例、年龄、BMI、SBP、DBIL、GLB、BUN、Scr、GLU、HbA1c、TC和LDL-C水平均升高，而eGFR、ALT、ALB、HDL-C降低（P＜0.05），DBP、TBIL、SUA、TP和TG差异无统计学意义，见表1。

2.2 总人群CIMT增厚的危险因素分析以CIMT是否增厚为因变量（否=0，是=1），单因素分析有意义的变量：性别（女性=1，男性=2）、年龄、BMI、SBP、DBIL、BUN、Scr、GLU、eGFR、ALT、ALB、GLB、HbA1c［按四分位数分段赋值（HbA1c＜5.4%）=1，（5.4%≤HbA1c＜5.7%）=2，（5.7%≤HbA1c＜6.0%）=3，（HbA1c≥6.0%）=4］、TC、HDL-C、LDL-C为自变量。Logistic回归分析结果显示：高龄，男性，ALB、GLU、LDL-C升高，HbA1c≥5.7%是CIMT增厚的危险因素；GLB、HDL-C升高是CIMT增厚的保护因素，见表2。

2.3 不同性别中CIMT增厚的危险因素HbA1c和性别存在交互作用［OR=0.969（0.955～0.983），P＜0.01］。分别在男性和女性中，以CIMT是否增厚为因变量（否=0，是=1），年龄、BMI、SBP、DBIL、BUN、Scr、GLU、eGFR、ALT、ALB、GLB、HbA1c［按四分位数分段赋值，男性：（HbA1c＜5.4%）=1，（5.4%≤HbA1c＜5.7%）=2，（5.7%≤HbA1c＜6.0%）=3，（HbA1c≥6.0%）=4；女性：（HbA1c＜5.4%）=1，（5.4%≤HbA1c＜5.6%）=2，（5.6%≤HbA1c＜5.9%）=3，（HbA1c≥5.9%）=4］、TC、HDL-C、LDL-C为自变量，Logistic回归分析结果显示：男性人群中高龄，ALB、LDL-C升高，HbA1c≥5.7%是CIMT增厚的危险因素，ALT、GLB、HDL-C升高是CIMT增厚的保护因素，见表3。女性人群中SBP、TC升高，HbA1c≥5.6%是CIMT增厚的危险因素，BMI、eGFR、ALB、Scr、HDL-C升高是CIMT增厚的保护因素，见表4。

2.4 ROC曲线分析ROC曲线结果分析显示，HbA1c在总人群、男性和女性中预测CIMT增厚的最佳截断值均为5.65%，女性中HbA1c对CIMT增厚的预测效能较优，见表5、图1。

Tab.1 Comparison of general data and laboratory data between the two groups表1 2组一般资料和实验室资料比较

Tab.2 Multiple Logistic regression analysis of CIMT thickening表2 CIMT增厚的多因素Logistic回归分析

Tab.3 Multiple Logistic regression analysis of CIMT thickening in males表3男性CIMT增厚的多因素Logistic回归分析

Tab.4 Multiple Logistic regression analysis of CIMT thickening in females表4女性CIMT增厚的多因素Logistic回归分析

Tab.5 Predictive efficacy of HbA1c for CIMT thickening表5 HbA1c对CIMT增厚的预测效能

Fig.1 ROC curves for HbA1c to predict CIMT thickening in different populations图1 HbA1c在不同人群中预测CIMT增厚的ROC曲线

3 讨论

CIMT可反映早期动脉粥样硬化的程度。研究表明，在无症状心血管疾病患者中，颈动脉内膜的最大CIMT和最小CIMT皆随着动脉粥样硬化的发展显著升高［9］。与健康人群相比，T1DM患者CIMT显著增高［10］。在T2DM患者中，若血糖控制良好，当HbA1c水平下降时，CIMT也有所降低［11］。在非糖尿病人群中，HbA1c水平无法预测CIMT，但可预测受试者的颈动脉斑块积分（晚期亚临床动脉粥样硬化的标志物）［12］。既往相关研究［6-7，10-11］因研究对象的特殊性（多为糖尿病患者）或样本量较少，不利于推广至普通人群，研究普通体检人群中HbA1c水平是否为CIMT增厚的危险因素对临床具有一定的指导意义。

有研究表明，在无心血管疾病的黑人群体中，HbA1c水平升高与冠状动脉钙化、CIMT增厚和亚临床心血管疾病发生率的升高显著相关［13］；在具有多种心血管危险因素或疑似冠状动脉疾病的患者中，HbA1c/HDL-C比值升高与CIMT增厚相关［14］。在患有T1DM的儿童/青少年中，男性双侧平均CIMT显著高于女性，且在女性中双侧平均CIMT与HbA1c水平相关［15］。本研究结果显示，在普通人群中HbA1c水平升高是CIMT增厚的独立危险因素，且性别分层分析结果表明在女性人群中，HbA1c水平对CIMT增厚的影响更大，具体原因有待进一步研究。本研究ROC曲线结果显示，HbA1c对CIMT增厚有一定的预测效能。HbA1c反映血糖控制水平，在T1DM人群中，强化血糖控制（HbA1c迅速下降，在6个月内达到最低点）可显著降低细胞间黏附分子（ICAM）和血管黏附分子（VCAM）水平［16］。HbA1c较高时，ICAM及VCAM水平也较高。ICAM与VCAM为存在于血管内皮中的炎性标志物，在无血管疾病的阻塞性睡眠呼吸暂停患者中，血清ICAM-1水平与CIMT呈正相关［17］，由此笔者认为ICAM可能为HbA1c预测CIMT增厚的中介因素。研究发现，在T2DM患者中高龄与CIMT增厚显著相关［18］，与本研究结果相似。一般认为，动脉壁内膜随着年龄增长而增厚。在成长早期即可发生内膜局限性增厚，内弹力膜分裂和断开，平滑肌细胞增生和弹性纤维形成，邻近的中膜平滑肌细胞亦增生，穿过内弹力膜的孔隙移行至内膜。随着年龄的增长，这种增生现象逐渐明显［19］。一项针对88例原发性高血压和左心室肥大患者的研究表明，SBP升高是CIMT增厚的危险因素之一［20］。本研究中女性SBP升高为CIMT增厚的危险因素，可能因高血压作为血流动力学因素在颈动脉壁肥大的起始和进展中起着直接致病作用，例如局部扩张压力、脉动负荷和剪切应力引起动脉壁的内在改变，导致CIMT增厚［21］。在本研究中，HDL-C升高为CIMT增厚的保护因素，LDL-C升高是CIMT增厚的危险因素。LDL-C可与动脉壁的蛋白多糖结合产生不溶性的沉淀，刺激纤维组织增生，还可附着到动脉内皮上，与LDL-C受体结合而易被巨噬细胞摄取，沉积在动脉内膜［19］，进而导致CIMT增厚。Tiozzo等［22］研究发现在校正人口学特征和心血管病危险因素（包括LDL-C和TG）后，HDL-C水平与CIMT呈负相关，与本研究结果一致，可能与HDL-C中的亚组分HDL2-C有关，HDL2-C可通过ATP结合盒转运蛋白刺激细胞胆固醇外流，对动脉粥样硬化具保护性，具体机制有待进一步研究。本研究总人群及男性中高水平的ALB为CIMT增厚的危险因素，而在女性中高水平ALB为其保护因素，具体原因尚不明确。

综上所述，本研究结果显示在普通人群中HbA1c水平升高为CIMT增厚的危险因素，且在女性中HbA1c水平对CIMT增厚的影响更大，为预测CIMT的增厚提供参考依据。但本研究为横断面研究，无法确定HbA1c水平升高和CIMT增厚的先后顺序，今后将进行相关基础研究及更全面的人群队列分析以深入探索。