辛伐他汀辅助治疗对子宫内膜异位症术后患者氧化应激状态及IGF-1、VEGF水平的影响

雷玉荣，刘宇，陈玉花，毕雪玲，李春芳

子宫内膜异位症(endometiosis，EMS)是激素依赖性疾病，表现为活性子宫内膜组织出现在宫腔被覆内膜及宫外，发病率为10%～15%，严重影响女性身心健康[1]。手术治疗是EMS的基本治疗方法，但术后复发风险较高[2]。因此，EMS治疗多采取手术联合药物治疗，以降低复发风险。目前，临床常用药物包括孕激素、促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonists，GnRHa)等，但此类药物作用机制为降低体内雌激素水平，对EMS病灶无直接作用，难以达到彻底治愈的目的[3]。血管生成是EMS发病过程的关键环节[4]，而他汀类药物可抑制血管生成，为临床治疗EMS提供新的治疗方向。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-I，IGF-1)是促进新生血管生成的重要细胞因子，在EMS患者血清中呈现异常高表达，且与疾病严重程度呈正相关[5]。另近年研究发现，EMS患者体内存在氧化与抗氧化系统失衡，在病情进展中发挥重要作用[6]。基于此，本研究尝试探讨辛伐他汀辅助治疗对EMS术后患者氧化应激状态及血清IGF-1、VEGF水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年12月—2020年12月延安市人民医院妇产科诊治的EMS患者108例作为研究对象，年龄21～43(32.03±4.87)岁；体质量指数(BMI)17～28(22.61±1.93)kg/m2；病程1～5(3.01±0.77)年；EMS分期Ⅲ期68例，Ⅳ期40例；单侧76例，双侧32例；不孕15例；诱因：慢性盆腔疼痛40例，痛经35例，卵巢囊肿18例，其他15例；合并高血压14例，糖尿病5例；存在家族遗传史45例。以简单随机化法分为对照组、研究组，各54例。2组年龄、BMI、病程、EMS分期、病变位置、不孕、诱因、高血压、糖尿病、家族遗传史等临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(201810270149)，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 对照组与研究组临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①均符合EMS诊断标准[7]，腹腔镜手术指征：盆腔痛需手术，卵巢内膜样囊肿达5 cm，浸润性生长，泌尿道或消化道EMS伴梗阻；②均为卵巢型EMS；③3个月内未采取激素治疗；④生殖道无器质性病变；⑤首次确诊，接受腹腔镜手术治疗。(2)排除标准：①合并其他内分泌、免疫系统及代谢性疾病；②严重心、肺、肝、肾疾病；③合并子宫腺肌症；④曾因EMS行开腹或腹腔镜手术；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥精神病史。

1.3 治疗方法 2组均采取规范化腹腔镜手术治疗。常规麻醉并建立气腹，置入腹腔镜，对子宫、盆腔进行全面检查，找到病灶，电凝病变部位，分离粘连组织，切除病灶，电凝止血，术后采用0.9%氯化钠注射液充分冲洗盆腔，缝合切口。术后第5 天对照组给予醋酸戈舍瑞林缓释植入剂(AstraZeneca UK Limited)，每次3.75 mg皮下注射，间隔28 d再给药，共给药6次。研究组在对照组基础上加用辛伐他汀(厦门力卓药业有限公司)每次20 mg口服，每天1次。2组疗程均为6个月。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 Kupperman评分：分别于治疗前和治疗6个月后对患者进行评分。症状指数：潮热出汗4分；泌尿系统刺激症状，外阴、阴道不适，失眠、感觉异常、抑郁2分；其余症状1分。症状评分=症状指数×程度(0～3分)，各项症状评分相加即为总分，分值范围为0～51分，评分越高，患者症状越重。

1.4.2 主观感受评分[8]：分别于治疗前和治疗6个月后对患者体征评分(硬结、触痛，每项0～3分)+症状评分(盆腔痛、性交痛、痛经，每项0～3分)，分值范围为0～15分，分值越高，患者症状越重。

1.4.3 血清氧化应激指标检测：分别于治疗前和治疗6个月后采集患者空腹肘静脉血3 ml，离心取血清待测，采用酶联免疫吸附法检测活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)、维生素E(vitamin E，VE)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，试剂盒由美国R&D公司提供。

1.4.4 血清IGF-1、VEGF水平检测：分别于治疗前和治疗6个月后采集患者空腹肘静脉血3 ml，离心取血清待测，采用酶联免疫吸附法检测IGF-1、VEGF，试剂盒由美国R&D公司提供。

1.4.5 不良反应发生及复发情况：门诊随访6个月，记录患者不良反应发生情况，包括痤疮、关节酸痛、阴道少量出血等。复发定义为影像学复查可见典型卵巢异位囊肿征象，持续2个月经周期。

1.5 治疗效果评估 于治疗6个月后评估治疗效果，症状、体征及盆腔包块均消失为完全缓解，盆腔包块缩小≥1/3且症状、体征好转为部分缓解，未达到上述标准为未缓解。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 2组均未出现未缓解病例。研究组完全缓解率为94.44%，高于对照组的79.63%(χ2=5.252，P=0.022)，见表2。

表2 对照组与研究组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后Kupperman评分比较 治疗前2组Kupperman评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后2组Kupperman评分低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 对照组与研究组治疗前后Kupperman评分比较分)

2.3 2组治疗前后主观感受评分比较 治疗前2组阳性体征评分、盆腔症状评分、总主观感受评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后2组阳性体征评分、盆腔症状评分、总主观感受评分低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.01)，见表4。

表4 对照组与研究组治疗前后主观感受评分比较分)

2.4 2组治疗前后血清氧化应激指标比较 治疗前2组血清ROS、VE、SOD水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后2组血清ROS水平低于治疗前，血清VE、SOD水平高于治疗前，且研究组改善优于对照组(P<0.01)，见表5。

表5 对照组与研究组治疗前后血清氧化应激指标比较

2.5 2组治疗前后血清IGF-1、VEGF比较 治疗前2组血清IGF-1、VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后2组血清IGF-1、VEGF水平低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 对照组与研究组治疗前后血清IGF-1、VEGF水平比较

2.6 2组不良反应发生率及复发率比较 门诊随访6个月2组无脱落病例。2组不良反应发生率及复发率比较差异无统计学意义(χ2/P=0.441/0.507,1.371/0.242)，见表7。

表7 对照组与研究组不良反应发生率及复发率比较 [例(%)]

3 讨 论

EMS最常累及卵巢，考虑卵巢功能的保留需求，姑息性切除仍是首选方案[9-11]。而姑息性切除导致术后复发率极高，为改善这一现状，推荐保守手术联合药物治疗。GnRHa是EMS最常用药物，通过抑制卵巢激素分泌阻碍异位内膜生长，但停药后机体正常排卵，机体雌激素水平恢复后易再次复发[12]。目前，药物治疗EMS面临的问题是，药物应直接作用于异位病灶，而非单纯抑制雌激素分泌。

辛伐他汀是常用降脂药物，研究指出，辛伐他汀可通过抑制甲羟戊酸代谢，抑制多种肿瘤细胞增殖及侵袭能力[13]。EMS与肿瘤细胞生长特性类似，因此，辛伐他汀在EMS中具有潜在治疗作用[14]。目前，关于他汀类药物用于EMS临床治疗的研究鲜见。本研究显示，辛伐他汀用于EMS治疗效果显著，且可显著减轻患者症状，与金迎迎等[15]研究结果一致。分析其原因可能为辛伐他汀可改变子宫内膜基质细胞和细胞骨架形态、破坏f-肌动蛋白纤维，同时还具有抗氧化氢自由基、氧化羟基作用，而相关研究显示，氧化应激增加是EMS主要特征，另外他汀类药物可通过抗血管生成，减少DNA合成，抑制内异灶组织增殖，因此可通过抑制诱导异戊二烯、抑制细胞增殖蛋白合成、直接侵袭异位病灶细胞、降低雌激素水平、降低氧化应激等机制，从多方面起到治疗EMS的作用。而2组复发率无显著差异，可能与样本量小及随访时间短有关，后期需要增加样本量并延长随访时间进行进一步研究。

ROS是正常有氧代谢的重要产物，而线粒体损伤、缺血缺氧状态下，ROS过量产生，导致细胞氧化损伤。VE属非酶类抗氧化剂，易被氧化，可保护其他易被氧化的物质，如三磷酸腺苷(ATP)、维生素A、不饱和脂肪酸等，使机体细胞免受自由基毒害。SOD是机体重要的酶类抗氧化剂，可阻断氧自由基对细胞造成的损害。研究显示，EMS患者体内存在氧化应激，血清ROS水平升高，且抗氧化剂水平(VE、SOD等)降低。本研究显示，辛伐他汀可改善EMS患者氧化应激状态，为其发挥治疗作用的机制之一。和儒林等[16]研究显示，他汀类药物分子结构具有固有抗氧化作用(如抗羟基自由基、抗过氧化氢)，其中辛伐他汀抗羟基自由基效果最好，与本研究结果一致。

VEGF是目前为止发现的作用最强、最重要的促血管生成因子，组织中VEGF表达反映血管生成活性。IGF-1是一种具有多种功能的细胞生长因子，具有促进细胞增殖、抗细胞凋亡、诱导新生血管形成等作用[17]。大量实验证明，IGF-1、VEGF在EMS发生、发展中具有重要作用，且二者在EMS患者血清中的表达水平存在正相关关系，可能起着协同作用[18-20]。本研究显示，辛伐他汀辅助治疗EMS患者，可降低血清IGF-1、VEGF表达。可能与辛伐他汀抑制转录因子核因子κB、活化蛋白-1及抑制血管新生相关信号通路有关。但此过程的具体机制，仍有待后续基础研究进一步论证。

综上可知，辛伐他汀辅助治疗EMS术后患者，可降低血清IGF-1、VEGF水平，改善氧化应激状态，疗效显著，且安全性高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

雷玉荣：实施研究过程，论文撰写；刘宇：课题设计，实施研究过程；陈玉花：实施研究过程，资料搜集整理；毕雪玲：实施研究过程，分析试验数据；李春芳：实施研究过程，进行统计学分析