脑卒中后癫痫危险因素分析及药物治疗时机探究

郭 娜,陈佳伟,侯冰洁,周利娜,刘胜佳

(1.保定市第四中心医院神经内科,河北 保定 072350; 2.保定市第四中心医院药学科,河北 保定 072350;3.保定市第四中心医院门诊西药房,河北 保定 072350)

脑卒中是一种临床常见的难治性疾病,其发病率、致残率和死亡率均居高不下,严重危害患者生命安全和身心健康。卒中后癫痫(PSE,post-stroke epilepsy)指无癫痫病史但罹患卒中后1周内多次癫痫发作(≥2次)[1]。PSE可造成卒中幸存者残疾,增加死亡风险[2]。目前国内外有关脑血管疾病与癫痫发作的相关性研究较多,但受研究地域、卒中类型、患者人数、纳入标准以及随访时间等因素影响,研究报道的PSE发病率、临床特征、PSE相关危险因素等均存在一定差异,如何选择抗癫痫药物及最佳治疗时机亦存在争议。既有文献报道PSE的发病率为3%～30%[3],但65岁以上脑卒中患者癫痫发作比例高达30%以上,且PSE的复发率处于较高水平[4]。PSE复发在很大程度上影响脑卒中患者的心理状态,加重其焦虑情绪,严重影响脑卒中幸存者的生活质量及康复效果[5]。此外,研究发现癫痫发作与卒中风险具有一定的相关性,癫痫会增加并发卒中风险[6]。鉴于此,本次研究主要探讨PSE相关危险因素及治疗时机选择,以期为PSE的预防及治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月—2020年1月保定市第四中心医院收治的脑卒中患者2 792 例,最终依据纳入和排除标准筛选后共纳入1 902 例,其中男性972 例,女性930 例,年龄48～84(65.62±6.78)岁。

纳入标准:(1)脑卒中患者均符合《中国急性脑缺血脑卒中诊治指南(2010版)》[7]相关诊断标准并经影像学检查证实;(2)发病至入院在1周内;(3)无癫痫病史。

排除标准:(1)临床资料不完整者;(2)合并自身免疫疾病或严重精神疾病者;(3)合并血管性痴呆、心肝肾等重要脏器严重疾病或恶性肿瘤者;(4)卒中前有癫痫病史或癫痫家族史者;(5)合并糖尿病、线粒体脑病、低钠血症等代谢性疾病者;(6)长期服用喹诺酮类药物或其他可能致痫药物者。

1.2 癫痫诊断标准

根据2014年国际抗癫痫联盟(ILAE,international league against epilepsy)有关癫痫的定义,符合以下情况可确诊为癫痫[8]:(1)出现≥2次且间隔时间>24 h的癫痫发作;(2)确诊癫痫综合征。PSE判定标准[9]:卒中后癫痫首次发作,符合癫痫诊断标准并排除其他疾病或相关因素所致癫痫。

1.3 癫痫分类标准

发作类型:依据2017 ILAE分类意见并结合临床及脑电图表现可将癫痫发作类型分为3类:局灶性发作、全面发作和不明原因发作。发作时间:以2周为界分为早发癫痫(即卒中后≤2周伴发癫痫)和迟发癫痫(卒中后>2周癫痫发作)。

1.4 脑电图评估方法

条件允许者开展脑电图检查,安放各电极,以双侧耳电极作为参考,采集脑电活动并描记心电信号。安排脑电图医生判读脑电图,记录脑电图表现。

1.5 危险因素分析

依据卒中后癫痫是否发作分为伴发癫痫组和未发作组。收集两组临床资料,主要包括年龄(统计年龄<60岁及年龄≥60岁人数)、性别、病灶部位(皮质或皮质下)、范围(大或小)、急性卒中治疗 Org 10172 试验分型、脑梗死后渗血(是或否)、既往病史(高血压、糖尿病、冠心病或脑血管疾病)、合并症(高脂血症、HHcy、肺部感染情况等)及美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS,national institutes of health stroke scale)评分(评估神经功能缺损程度)等。

1.6 分组及药物治疗效果评估

按照首次卒中后癫痫发作后是否采用抗癫痫药物治疗分为早发治疗、早发未治疗、迟发治疗和迟发未治疗4组,并对比分析各组癫痫二次发作情况及抗癫痫药物治疗效果。抗癫痫药物治疗效果评估标准[10]:随访期内未见癫痫发作,视为无发作,发作次数较基线水平减少50%以上,视为有效。治疗总有效率=无发作率+有效率。

1.7 统计学方法

2 结果分析

2.1 PSE发生情况

PSE发作患者108例,占5.68%(108/1902),其中早发型48例(记为早发组),迟发型60例(设为迟发组)。两组性别、年龄、病变部位等一般情况差异均无统计学意义(P>0.05),如表1所列。早发组与迟发组癫痫发作类型中均没有不明原因发作。早发组局灶性发作占比低于迟发组(P<0.05),全面发作占比则高于迟发组(P<0.05),如表2所列。

表1 两组一般情况对比[n(%)]

表2 两组癫痫发作类型比较[n(%)]

2.2 卒中后癫痫患者的影像学表现

108例PSE发作患者均进行CT或MRI检查,含缺血性脑卒中66例,出血性脑卒中42例,病灶位于皮层66例,位于皮层下31例,位于丘脑8例,其他3例。主要有脑出血、腔隙性梗死、脑萎缩等表现,部分病例脑皮层或脑白质内可见软化灶形成。108例PSE发作患者检查可见受累脑质多位于皮层及皮层之下,如图1所示。

图1 卒中后癫痫患者的影像学表现

2.3 PSE发作单因素分析

单因素分析显示两组病灶部位、病灶范围、既往脑血管疾病遗传史、脑梗死后渗血、合并HHcy、高脂血症、肺部感染、NIHSS评分差异均有统计学意义(P<0.05)。具体情况如表3所列。

表3 PSE发作单因素分析

2.4 PSE发作危险因素

多因素Logistic回归分析显示,病灶部位(位于皮质)、存在中重度神经功能缺损、存在脑梗死后渗血、合并HHcy是PSE的独立危险因素(P<0.05)。具体情况如表4所列。

表4 PSE多因素Logistic回归分析

2.5 抗癫痫药物疗效比较

对PSE患者进行3个月及6个月随访，随访结果显示早发治疗组与早发未治疗组的无发作率、总有效率差异无统计学意义(P>0.05),迟发治疗组与迟发未治疗组具有统计学差异(P<0.05)。具体情况如表5所列。

表5 各组抗癫痫药物疗效比较[n(%)]

3 讨论

PSE严重影响脑卒中患者治疗效果及生活质量,对神经康复亦有不利影响[11]。本次研究发现PSE发作率为5.68%,这与许冬美[12]的结论基本一致,但低于聂荔等[3]的报道,这可能与纳入患者的年龄、性别、脑卒中类型、既往病史、伴发病症等基本情况存在差异有关。

脑卒中后癫痫发作不利于及时溶栓,并可造成血肿扩大,进一步加重病情,其中迟发性卒中患者癫痫发作会在一定程度上影响神经功能康复进程。脑出血后癫痫发作以早发型癫痫多见,并表现为复杂部分发作或全身痉挛性发作;而脑梗死后癫痫发作以迟发型多见,并表现为单纯部分发作或复杂部分发作[13]。本次研究显示,早发组与迟发组两组性别、年龄、相关病变部位均无明显差异,但早发组局灶性发作占比明显低于迟发组,全面发作占比明显高于迟发组,与Zou等[14]研究结论一致。本次研究还发现,卒中后癫痫主要与皮层受累相关,影像学检查发现受累脑质以皮层神经元为主,该结论与既往研究一致。

目前国内外有关卒中后癫痫发作相关危险因素的研究较多,但具体结论还存在争议,作用机制也有待进一步阐明。本次研究发现,病灶部位(皮质)、合并HHcy、神经功能缺损程度(NIHSS评分>4分)、脑梗死后渗血是脑卒中后并发癫痫的独立危险因素。脑卒中患者癫痫发作与病灶部位密切相关,其中位于皮质者癫痫发作风险更高,其原因可能是:皮质区诱发癫痫的阈值较其他区域更低,神经元更易接受刺激,进而诱发异常放电,造成癫痫发作。合并HHcy会加大PSE发作风险,其原因在于:血液中同型半胱氨酸水平较高时会在一定程度上造成DNA及血管内皮损伤,影响微循环乃至大脑功能[15]。NIHSS评分>4分(即中重度神经功能缺损)者易并发癫痫,提示PSE发作与神经功能缺损程度密切相关。脑梗死后渗血多继发于大面积或心源性脑梗死患者(因大血管堵塞所致),其发病急，可造成脑部血流中断,进而引发严重的脑组织缺血缺氧,造成神经元过度去极化,诱发癫痫。此外,脑梗死渗血后血液相关代谢产物会刺激局部脑组织,诱发癫痫。

目前关于PSE的治疗时机仍存在争议,主要在于卒中后首次癫痫发作是否使用抗癫痫药物及应用时机,多主张个体化治疗,并给予短时间抗癫痫治疗[16]。本次研究发现早发治疗组和早发未治疗组其抗癫痫治疗效果并无明显差异,提示对于早发型癫痫患者而言，是否给予抗癫痫药物治疗对癫痫复发并无明显影响,但迟发未治疗组的无发作率和总有效率均明显低于迟发治疗组,提示对于迟发患者可给予长期的抗癫痫药物治疗。

综上所述,病灶部位(位于皮质)、存在中重度神经功能缺损、存在脑梗死后渗血、合并HHcy是PSE的独立危险因素,对于存在上述风险因素患者应警惕癫痫发作;对于卒中后迟发型癫痫发作者,给予长期抗癫痫药物治疗有助于降低PSE发作率,可提高疗效。