阿加曲班联合低分子肝素用于急性脑梗死抗凝效果及对血清肽素、白介素-8、D-二聚体水平的影响

闫向敏，李险峰，赵占东，闫如冰

(河南省商丘市第四人民医院，河南 商丘 476000)

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)的主要发病人群为中老年人，由于多种原因导致脑部供血中断，从而表现为脑组织缺血、缺氧[1]。临床显示，ACI致残、致死率很高[2]。患者常常意识不清、肢体不灵活，病情容易反复，且每次反复病情都会加重，给个人及家庭的生活造成严重干扰[3]。我国每年大概有200万ACI患者产生，其中以出血性ACI患者为主，占60%～80%。早期ACI患者采用溶栓治疗，但是有部分患者错过时间窗，无法及时得到入院治疗[4]。阿加曲班具有疗效快、作用时间短的特点，作为新型抗凝药，多用于ACI的治疗[5]；低分子肝素和阿加曲班同为临床常用的抗凝剂，但关于这两者联合治疗的研究较少。本研究探讨阿加曲班联合低分子肝素应用于ACI的抗凝效果，以期为ACI的治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年3月至2020年10月我院收治的122例ACI患者，纳入标准：①符合脑梗死的诊疗标准[6]；②未使用其他抗凝药物；③发病至入院时间在48 h内；④年龄18～75岁。排除标准：①3个月内脑部受过重创者；②肝肾功能障碍者；③本研究药物不耐受者；④肿瘤患者。按随机数字表法分为治疗组与对照组各61例，两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2 治疗方法两组入院后采用控制血压、血脂、脱水剂、神经营养、脑保护剂等基础方式治疗。对照组予低分子肝素钙(深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字：H20060191)治疗，每隔12 h皮下注射一次。治疗组予低分子肝素钙+阿加曲班(南京正大天晴制药有限公司，国药准字：H20193333)注射液治疗，低分子肝素钙用法同对照组；将每20 mg阿加曲班注射液和250 ml生理盐水配比混合后静脉注射，每天一次。两组均治疗2周。

1.3 观察指标①临床疗效[12]：根据NIHSS下降量将疗效分为基本痊愈(>91%)、显效(46%～91%)、有效(18%～45%)、无效(<18%)。总有效率=(总例数-无效例数)/总例数×100%。②治疗前后采集患者空腹静脉血，用全自动血凝仪(北京普朗新技术有限公司)测定纤维蛋白原(FIB)和D-二聚体(D-D)；分离血清后，用酶联免疫吸附法测定肽素(CPP)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、白介素-8(IL-8)和IL-6。③安全性分析：治疗期间的不良反应。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件分析数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较治疗后治疗组总有效率高于对照组(χ2=5.05，P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组凝血功能指标比较治疗后两组纤维蛋白原(FIB)和D-D低于治疗前，且治疗组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组凝血功能指标比较

2.3 两组血清学指标比较治疗后两组CPP低于治疗前，IGF-1高于治疗前，且治疗组CPP低于对照组，IGF-1高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组血清学指标比较

2.4 两组血清炎症因子指标比较治疗后两组IL-6和IL-8低于治疗前，且治疗组均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组血清炎症因子指标比较 (pg/L)

2.5 两组安全性比较治疗期间，两组均未出现过敏、皮下出血、肝功能异常等不良反应。

3 讨论

近年来ACI的发病率越来越高，患者脑组织会出现缺血、坏死、神经功能衰退的症状，临床表现为恶心呕吐、胡言乱语、肢体无力、头晕眼花、口眼歪斜等，由于其发病突然，若是48小时内不能及时送到医院诊治，神经功能会持续受损，部分脑组织由于缺血严重损伤不可逆转，很容易导致病情恶化，而且病情容易复发，这也是ACI致残、致死率高的原因[7，8]。目前，ACI的临床药物治疗通过恢复脑部缺血区域的血液供应，溶解血栓，促进脑组织血液微循环，恢复已经受损的神经功能[9]。

和普通肝素对照，低分子肝素分子量更小，只有4000～6500 Da，并且作为由普通肝素通过一些列反应得到的化合物，结构更为简单，在血浆中半衰期较长，能进入血管内膜发挥作用，快速与抗凝血酶III结合，激活纤维蛋白原，抗血栓效果好[10，11]。低分子肝素一般采用皮下注射的方式进入患者体内，给药方便，安全性较好，对胎儿也不会产生不良作用，出血风险小，可以减少血小板聚集，促进血液黏滞度下降，从而避免血栓形成，有部分研究指出，低分子肝素的作用在抗凝方面不理想[12]。阿加曲班是新型的抗凝药，通过左旋精氨酸转化而来，呈三角架结构，药理研究显示，阿加曲班无需辅助因子的作用，能直接与活性位点结合，促进游离状态或已经结合的凝血酶灭活，从而降低凝血酶的凝血作用，溶解血栓，改善脑部微循环，提高血流灌注量，抑制血栓形成和血液高凝，既可以对急性血栓发挥作用，还能深入血栓内部，对陈旧血栓起到溶解效果，抗栓能力较好，并且作用时间短暂、起效很快，是目前使用较为广泛的治疗ACI药物[13]。此外，阿加曲班可通过肝脏直接代谢，随粪便排出体内，特异度高，不会因为患者年龄和性别的不同影响效果，在血浆中的半衰期时间较短(不足1小时)，停止阿加曲班注射的2～4小时，患者体内的各项血液指标会回到正常水平，不会改变血小板功能[14]。

ACI会诱导启动缺血级联反应，释放大量肿瘤坏死因子，促使缺血病灶区聚集大批中性粒子，引起炎症因子从受损组织释放，如IL-8等，破坏血管内皮细胞核血脑屏障，进一步损害缺血区域脑细胞[15]。此外，ACI在发展变化的过程中，纤溶系统的功能会失去控制，血液呈现高凝状态，交联纤维蛋白会转化为D-D，所以在ACI患者中可以观测到D-D水平会显著升高[16]。CPP是由下丘脑和垂体分泌的，正相关于神经损害程度的神经肽类物质。IGF-1能刺激神经纤维再生，是中枢神经系统的信号分子，具有调节神经功能的作用。因此，能根据这些血清学指标治疗前后的差异来评估ACI的疗效。本次研究中，治疗后对照组总有效率为77.05%，低于治疗组的91.80%，提示阿加曲班联合低分子肝素疗效明显。低分子肝素需要辅助因子的作用，无法直接作用于凝血酶，因此作用时间不快。不仅如此，低分子肝素只对游离的凝血酶有影响效果，对于已经结合的凝血酶无效，而阿加曲班能直接灭活凝血酶，作用效果更直接快速，因此相比单独使用低分子肝素，联合用药效果更好。

研究结果显示，与治疗后对照组相比，治疗组FIB和D-D更低，提示阿加曲班和低分子肝素共同作用，可以很好地发挥抗凝作用，与乔建新等[17]研究一致。血小板会促进凝血，低分子肝素通过降低血小板的含量参与抗凝过程，而阿加曲班分子量仅仅只有527 Da，很方便突破纤维蛋白栅栏，进入血栓内部，更好参与灭活凝血酶，溶解血栓，直接发挥抗凝作用，并且阿加曲班能阻止血小板激活，减少纤溶抑制物的释放，抑制血栓形成。治疗后，治疗组IGF-1水平高于对照组，CPP水平低于对照组，提示阿加曲班联合低分子肝素治疗可以修复受损的神经功能。姜婧等[18]对119例ACI患者进行研究，发现两种药物均治疗14天后，阿加曲班对前循环和后循环ACI患者的神经功能和生活能力的改善作用优于低分子肝素。相比前循环ACI患者，后循环ACI患者由于动脉闭塞导致脑干组织损伤，并且会对神经中枢会有一定程度损伤，致残率更高，不过发病率偏低，大约只有ACI患者的五分之一。张震东等[19]以112例后循环ACI患者研究对象，发现经过阿加曲班治疗后，患者受损的神经功能有明显恢复。在低分子肝素的基础上使用阿加曲班联合治疗，可以刺激IGF-1水平提高，促进生成新的血管，开通侧支循环，提高脑组织血液的灌注量，抑制CPP的表达，从而改善神经功能。吴强等[20]以72例ACI患者为例，发现联合阿加曲班用药治疗，可以改善机体的炎症状态，本研究结论与其相符。与治疗后对照组相比，治疗组IL-8和IL-6更低，提示阿加曲班联合低分子肝素能降低炎症反应。IL-8和IL-6等炎症因子的变化与凝血酶有关，凝血酶能促进白细胞趋化，增加炎症因子的释放，阿加曲班能灭活凝血酶，从而降低IL-8和IL-6水平，间接发挥抗炎功效，避免全身应激反应，从而保护脑组织。治疗期间，对照组和治疗组均未出现过敏、皮下出血、肝功能异常等相关药物不良反应，提示阿加曲班联合低分子肝素治疗安全性好。王雪等[21]研究发现，予以阿加曲班治疗后，90例ACI患者中牙龈出血1例，提示其药物安全性好。阿加曲班主要通过肝脏代谢，代谢产物会随粪便排出，在体内无蓄积，并且由于阿加曲班的半衰期短，在减小血小板后，并不会影响血小板功能。

综上所述，对ACI患者进行阿加曲班联合低分子肝素治疗，可以提高抗凝和抗炎效果，改善神经功能，安全性好，值得临床进一步研究。