全身性疾病的口腔黏膜疾病表征及发病机制

艾梦胜，林 木，费 伟,△

口腔黏膜病是指主要发生在口腔黏膜组织的各种疾病的总称。口腔黏膜病病种繁多，大多数病种的病因和发病机制尚未完全阐明，但是根据目前大量的研究表明，相当一部分口腔黏膜病与多种全身性疾病密切相关。鉴于此，本文将对消化系统、造血系统、内分泌系统、性传播疾病以及新型冠状病毒肺炎与口腔黏膜病变的相关性做一综述，以期能够帮助口腔医生对口腔黏膜病诊断时，将与之相关的全身性疾病纳入病因的考虑范围，从而制定更合理的治疗计划。

1 消化系统疾病与口腔黏膜病

口腔是消化系统的开端，多种口腔黏膜病与消化系统疾病密切相关，多因素(炎症、感染、遗传和其他病因)的胃肠道疾病可能会导致口腔软硬组织发生病变。其中包括乳糜泻、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。

1.1 乳糜泻一种由遗传易感个体暴露于膳食麸质引起的多种营养物质吸收障碍的小肠慢性炎症性疾病[1]。与乳糜泻相关的皮肤和黏膜病变包括荨麻疹、特应性皮炎、银屑病、复发性阿弗他溃疡、红斑痤疮、斑秃、皮肤血管炎等，其中复发性阿弗他溃疡(recurrent aphthous ulcer, RAU)是最常见的口腔并发症之一，也被认为是乳糜泻患者最早发生的口腔病变，值得口腔医师注意[2]。既往研究已证明RAU与乳糜泻之间存在相关性[3]。多数学者认为乳糜泻的病因是自身免疫反应，当患者摄入麸质食物时，麸质作为一种抗原，可引起T细胞产生的TNF-α，TNF-α可黏附血管内皮细胞并趋化中性粒细胞，进一步引起血管闭塞和溶酶体酶激活，最终导致组织坏死并形成溃疡[4]。乳糜泻相关的RAU的特征是多个小的、圆形或卵圆形的溃疡，边缘有界限、红斑，黄色或灰色基底，通常首发于儿童期或青春期。除了典型的溃疡表现外，牙釉质缺损、延迟萌出、唇炎、口角炎、口干和萎缩性舌炎等相关口腔表现也见于乳糜泻的报道中[5]。综上，口腔临床检查可以成为乳糜泻患者诊断和筛查的重要工具。

1.2 炎症性肠病 (inflammatory bowel disease, IBD)IBD主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，尽管IBD主要影响肠道，但该疾病的肠外病变通常很明显，包括在口腔中。克罗恩病相关的口腔病变患病率在0.5%～37%[6]。克罗恩病的口腔病变可以先于肠道表现，也可以与肠道表现同时发生或发生在肠道表现之后。克罗恩病在口腔中的病变可以是特异性的也可以是非特异性的[7]。特异性口腔表现包括弥漫性唇部和颊部肿胀并伴有垂直裂隙、口腔黏膜鹅卵石样变、黏膜硬化、深线状溃疡；非特异性表现最常见，包括口疮性口炎、牙龈炎、口角炎、增殖性化脓性口炎、口臭、吞咽困难、味觉改变、扁平苔藓等[7]。克罗恩病的确切发病机制尚不完全清楚，然而，越来越多的证据表明，克罗恩病是由遗传易感个体对肠道菌群和其他环境因素的免疫反应不足引起的[8]。溃疡性结肠炎相关的口腔病变较少见，且仅表现为非特异性，如口疮性口炎、口角炎、增殖性化脓性口炎、舌炎和扁平苔藓，但增殖性化脓性口炎在溃疡性结肠炎中比较常见[7，8]。促成IBD发病的因素包括环境因素、肠道菌群、遗传易感性和病理性免疫反应，一些继发于IBD的口腔病变可能和肠道病变后营养吸收功能减退导致的营养不良、治疗IBD的药物有关[7]。针对IBD患者口腔黏膜病变的治疗思路为减轻症状、促进愈合和防止进一步感染。治疗选择包括局部或/和全身药物。IBD与口腔黏膜病变之间存在正相关,尤其是在疾病的活动期,所以口腔医学专家在接诊口腔黏膜病变的患者时，应将IBD纳入病因的考虑范围，尤其是克罗恩病的特异性口腔表现。口腔医学专家和胃肠病学家之间的合作对于IBD的早期诊断(在口腔病理学先于肠道表现的情况下)以及此类患者口腔病变的诊断和治疗至关重要[7]。

2 造血系统疾病与口腔黏膜病

2.1 白血病白血病是造血系统的恶性肿瘤，主要表现为骨髓或其他造血组织中异常白细胞及其未成熟细胞进行性异常增殖，浸润体内各种组织。其临床表现包括贫血、发热、出血，肝、脾、淋巴结肿大，以及外周血中白细胞的质量和数量变化[9]。白血病在发病期和治疗期均可有不同特征的口腔病变。据统计，有相当数量的急性髓性白血病(72.72%)和急性淋巴细胞性白血病(18.18%)以口腔病变为该病的首发临床症状，尤其是牙龈增生；而所有白血病患者均可出现口腔病变，如溃疡、糜烂、出血、瘀斑、蓝色或苍白黏膜颜色改变和组织坏死等[10]。口腔中受影响最大的解剖结构是牙龈组织、咽部黏膜和硬腭或软腭[11]。

化学药物治疗是急性淋巴细胞白血病的最佳治疗方法，但治疗过程中不可避免地会导致相关的口腔并发症。Wang等[12]对39 名正接受化疗的急性淋巴细胞白血病患者和 39 名健康口腔医生进行对照研究发现，治疗组口腔并发症明显多于对照组，包括口炎、口干症、机会性感染以及牙龈炎症伴出血。造血干细胞移植是一种成熟的治疗血液疾病方式，其最大的并发症是移植物抗宿主病，口腔黏膜相关的移植物抗宿主病最常见于颊、唇黏膜和舌头，可表现为黏膜红斑、糜烂、溃疡、白纹、丘疹，还可发展为口腔扁平苔藓、干燥综合征等[13]。因此，口腔医生应掌握白血病的口腔表现，在患者首次寻求口腔治疗时将其与白血病联系起来，及时进行诊断并转诊至血液科。此外，口腔健康维护在白血病的治疗期和维护期都至关重要，应该根据患者的具体病情和治疗方式，为每个白血病患者制定个性化的口腔健康策略，从而提高患者的生命质量，这需要多学科之间建立一套高效的合作机制[12]。

2.2 贫血贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种常见临床症状。贫血患者不仅表现出一系列全身症状，而且由于贫血类型的不同，在口腔也可以表现出不同的症状。缺铁性贫血的病因是铁元素摄入不足、各种慢性失血引起的铁元素过度流失、铁元素吸收和利用障碍等。Wu等[14]的研究结果显示缺铁性贫血患者口腔异常表现的概率显著高于健康对照组(P<0.001)，其中口腔黏膜烧灼感(76.0%)、舌静脉曲张(56.0%)、口干(49.3%)、口腔扁平苔藓(33.3%)和萎缩性舌炎(26.7%)是缺铁性贫血患者的五个主要口腔表现。有报道认为缺铁性贫血最常见的口腔表现是牙龈和红唇的黏膜色泽变得苍白[15]。口角炎和萎缩性舌炎(舌头的丝状和菌状乳头缺失，导致舌头显得光滑和发红)也是重要的诊断线索。巨幼细胞性贫血，最常见的病因是维生素 B12或叶酸缺乏。巨幼细胞性贫血经常引起口腔黏膜萎缩，表现为萎缩性舌炎和口角炎，舌头可能感到疼痛或烧灼感，患者可能会注意到味觉的改变，舌头可能呈红色、光滑，偶尔在颊黏膜上也可以发现红斑[15,16]。再生障碍性贫血病因不明，通常表现有口腔病变并且可能是该疾病的首发临床表现，该病最常见的口腔表现是多处出血，尤其是牙龈，其他常见的表现包括口腔黏膜苍白，可出现淤点、瘀斑或血疱，以及口腔溃疡、念珠菌病和疱疹病毒感染[16]。口腔医师在平时诊疗中应警惕，以避免造成晕厥、休克、出血过多等情况。鉴于贫血的口腔病变表现复杂，更需要口腔医师仔细鉴别，必要时应与血液科专家联合诊治。

2.3 朗格汉斯细胞组织细胞增生症(langerhans cell histiocytosis，LCH)LCH是一种骨髓来源的朗格汉斯细胞重度或异常增殖造成组织破坏且可广泛侵犯多个系统和器官的肿瘤性疾病。临床表现多样，通常涉及骨骼、皮肤、黏膜、淋巴结和肺；LCH相关的口腔黏膜病变并不常见，且LCH病因不明[17]。约7.4%的LCH患者伴有口腔受累；临床上，与 LCH 相关的口腔黏膜病变可能表现为肿块、牙龈炎、溃疡、牙龈出血、白斑等；LCH在临床上易与脓肿、感染、肉芽组织和其他肿瘤性病变相混淆，病理诊断至关重要[18]。

2.4 与口腔黏膜病变相关的造血系统疾病其他如：特发性血小板减少性紫癜、血友病等，亦可能造成口腔黏膜病变。特发性血小板减少性紫癜的口腔病变表现为口腔黏膜常出现淤点、瘀斑或血肿，牙龈自发性出血；血友病患者的牙龈也极易出血，口腔黏膜常形成血肿，血肿破裂后常出血不止。口腔医师工作中应该将口腔异常出血的病变及时与造血系统疾病联系起来，避免在治疗过程中造成严重后果，必要的时候应该请血液科会诊或转诊。

3 内分泌系统疾病与口腔黏膜病

内分泌系统调节着人体的各种生命活动，对机体的正常生理功能至关重要，内分泌紊乱将导致多器官多系统病变，其中一些类型的内分泌疾病也会造成口腔黏膜病变。

3.1 糖尿病糖尿病已成为全球流行病，未经医学控制的糖尿病常伴有严重的并发症，通常这些并发症的严重程度与糖尿病的程度和持续时间成正比。与糖尿病相关的口腔黏膜表现包括：溃疡、口干、牙龈炎、口腔念珠菌病、灼口综合征、味觉障碍、毛霉菌病、曲霉病、口腔扁平苔藓、地图舌和沟纹舌、伤口愈合延迟、感染发生率增加等[19]。但是，糖尿病相关的口腔黏膜病变不具有特异性。与1型相比，2 型糖尿病与口腔病变的相关性更高且更重[20]。口腔护理和血糖控制具有相关性，治疗口腔病变、做好口腔护理有利于血糖控制，良好的血糖控制对于减轻口腔病变症状也至关重要。

3.2 艾迪生病又称原发性慢性肾上腺皮质功能减退症,是由于肾上腺结核、自身免疫反应、恶性肿瘤转移、淋巴瘤、白血病或系统性真菌感染等各种原因破坏双侧肾上腺导致肾上腺皮质功能逐渐衰竭，引起糖皮质激素和/或盐皮质激素分泌不足，可导致肾上腺危象甚至有潜在生命危险。因艾迪生病患者分泌皮质激素不足，可刺激腺垂体分泌促肾上腺皮质激素增多，进而导致促黑激素增多，主要表现为皮肤和口腔黏膜弥漫性的黑斑。色素沉着是本病早期症状之一，也是最具特征性的表现[21]。此外，还可出现全身乏力、虚弱、血压下降、食欲减退等。该病多见于成年人，老年人和幼儿较少见[22]。

3.3 甲状腺功能亢进症(甲亢)甲亢是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症。患者的口腔黏膜表现主要为色素沉着，此外，舌可能出现纤维震颤，或伴有麻木或灼痛感，舌正常活动也可能丧失[23]。与甲状腺功能亢进相关的色素性病变与艾迪生病具有相似的组织病理学，但在结缔组织中有明显的含铁血黄素沉积[24]。

3.4 与口腔黏膜病变相关的内分泌疾病库欣综合征的口腔病变常表现为口腔黏膜棕褐色色素沉着，口腔易发生念珠菌感染；卵巢疾病的口腔病变表现为黏膜烧灼感、糜烂、舌乳头萎缩等。这些口腔表现可能是一些内分泌疾病的早期临床表现，口腔医师应该将这些口腔黏膜病变与这些内分泌疾病联系起来。

4 性传播疾病与口腔黏膜病

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、梅毒等主要通过不安全性行为传播的疾病，会对全身多器官、多系统造成损害，其中在人类口腔软组织会形成一些特征性的病变。

4.1 AIDS是由人免疫缺陷病毒(human imndefrie vinus, HIV)感染所引起的一系列以严重的细胞免疫功能缺陷为特征，并由此导致各种感染或肿瘤的疾病。目前，与HIV感染密切相关的口腔病损主要包括：口腔真菌病、坏死性口炎、坏死性溃疡性牙龈炎、坏死性溃疡性牙周炎、卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、牙龈线形红斑。此外，还包括一些不典型溃疡、唾液腺疾病、病毒感染等表现[25]。关于HIV感染者相关的口腔症状，其发病机制主要还是集中在CD4+细胞数目的不断减少，患者的免疫功能不断下降，易发生严重的机会感染和肿瘤[26]。口腔表现通常是HIV感染的最初和最重要的征兆[27]，对于HIV状态未知的个体，可能提示 HIV感染诊断；对于尚未接受治疗的HIV感染患者，某些口腔表现的存在可能预示着已进展为 AIDS[25]。现在不少研究重点集中于如何对AIDS患者进行口腔健康状况管理，提升患者生活质量，这是AIDS全局治疗的重要组成部分。

4.2 梅毒梅毒是由梅毒螺旋体 引起的一种性传播疾病，在口腔主要表现为硬下疳、黏膜斑/炎和树胶肿。口腔病变可能出现在梅毒病程的所有阶段，但以二期梅毒最为常见[28]。关于梅毒的口腔病变机制、诊断和治疗已有大量文献阐述。近年来越来越多的具有口腔病变的梅毒患者被证实为HIV感染者，二者相关性值得关注。基于流行病学研究可知，梅毒患者的口腔黏膜病变可以破坏黏膜的屏障功能，为HIV创造了通过口腔黏膜接触传播的机会[29]。应该加强宣传、科普教育，杜绝不安全性行为有助于减少性传播疾病的发生。此外，HPV感染、淋病等疾病均可经性传播，并在口腔表现出相应的临床表现，例如口腔尖锐湿疣、淋菌性口炎等。

5 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)与口腔黏膜病

COVID-19是指SARS-CoV-2病毒感染导致的肺炎，新冠病毒已在世界范围内呈指数级传播，并有多种变种。新冠患者会出现不同的症状，典型的症状如发热、干咳、乏力，约80%的病例症状较轻，但病情严重可发展为呼吸窘迫或呼吸衰竭[30]。患者除呼吸道症状外还常常伴有其他部位的病变，比如在口腔中，有学者报道了约有25.65%的新冠确诊患者伴有口腔黏膜色素沉着、脱屑性牙龈炎、水疱、口腔黏膜红斑、暂时性舌乳头炎、口疮性口炎和烧灼感，并且常有味觉障碍发生[31]。SARS-CoV-2感染口腔组织的能力及其在口腔和口咽黏膜中的致病机制尚未完全阐明，这些病变是由冠状病毒感染引起的，还是由患者全身状况恶化引起的继发表现仍存在疑问[32]。

目前发现SARS-CoV-2 可与血管紧张素转换酶 2受体结合，该受体可在许多人体器官和组织的细胞膜中检测到，包括肺、肾、肝、舌头和唾液腺的上皮细胞、上呼吸道、神经系统和骨骼肌等；口腔组织作为靶器官，当SARS-CoV-2 与舌、口腔黏膜的血管紧张素转换酶 2受体结合，介导炎症反应破坏口腔角质形成细胞，使细胞壁对外来病原体的通透性增加，口腔黏膜细胞内的病毒复制增加，导致溃疡和坏死，引起相应病变，如：溃疡、红斑、龈炎、味觉障碍等[33]。部分重症患者全身情况恶化，再加之治疗过程中使用糖皮质激素等药物致使机体免疫力下降，机会致病微生物(白色念珠菌、疱疹病毒等)趁机致病，发生口腔念珠菌感染、疱疹性龈口炎等[34]。

此外，Bao等[35]研究表明：肺缺氧是 COVID-19 的典型症状，有利于源自口腔微生物群的厌氧菌和兼性厌氧菌的生长。SARS-CoV-2 可能通过与肺部或口腔微生物群相互作用而加重肺部疾病，其机制涉及细胞因子、T 细胞反应的变化以及宿主条件的影响。由于口腔微生物组与肺部的 SARS-CoV-2 合并感染密切相关，因此需要采取有效的口腔保健措施来减少这些感染，尤其是在重症 COVID-19 患者中[36]。所以在防治新冠的过程中，患者口腔卫生管理应该属于新型冠状病毒肺炎多学科防治的一部分。口腔科医师和呼吸科医师应加强对 COVID-19 患者的早期口腔体征和症状的识别，以加快启动新冠患者的隔离程序。

6 展望和小结

口腔黏膜病类型各异、种类众多，除部分单独由于局部因素所致的口腔黏膜病损之外，多数为局部和全身因素等综合作用所致。口腔黏膜病与全身性疾病的相关性机制复杂，很多至今尚未阐明，希望未来有更多关于这方面的研究。在如今口腔黏膜病愈发呈现出发病率增高、疑难病例增多的环境下，广大口腔医师不仅要关注口腔黏膜局部病变，更应该将局部和整体相结合，将全身性疾病因素纳入口腔黏膜病的病因考虑范围，做出正确的诊断。口腔黏膜病变不仅可以作为某些全身性疾病的早期筛查特征，还可以作为一些全身性疾病好转或恶化的间接指标，应该被我们重视。加强口腔科和其他科室的多学科合作，对于口腔黏膜病以及全身性疾病的诊治显得十分重要。